2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾病（CKD）疾病负担沉重，且长期以来治疗鲜有突破。刚刚公布的《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》（以下简称“2023 ESC糖尿病新指南”）[1]给予新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮最高级别推荐，用于T2DM合并CKD患者以降低心血管事件和肾衰竭风险。以2023 ESC糖尿病新指南为依托，非奈利酮作为T2DM相关CKD“金三角”（降压-控糖-降蛋白尿）治疗基石药物，助力我国T2DM相关CKD综合管理迈上新台阶。本刊特邀北京医院·国家老年医学中心潘琦教授予以精彩解读。

潘琦 教授

北京医院·国家老年医学中心

北京医院内分泌科副主任，医学博士，主任医师，博士及博士后导师。

中华医学会糖尿病学分会糖尿病监测与治疗技术学组副组长，中国老年保健研究会老年骨质疏松分会秘书长，中华医学会老年医学分会内分泌学组副组长，北京医学会糖尿病分会副主任委员。

主持国家省部级课题7项，参与多项国家重大攻关课题、国家自然科学基金、卫生部行业基金等项目。国内外核心期刊发表论文140余篇。

《Diabetes Care中文版》《中华内科杂志》《中华老年医学杂志》《中华糖尿病杂志》《中华全科医学杂志》《医学前沿》《中国糖尿病杂志》《中国心血管病杂志》编委。

新征程：“金三角”模式的全程管理

01 2023 ESC糖尿病新指南的发布，夯实非奈利酮作为T2DM相关CKD综合管理“金三角”基石药物

T2DM相关CKD已成为全球性重要公共健康问题，我国患者人数超过3100万[2]。相较于其他病因引起的慢性肾病，糖尿病相关慢性肾病进展为终末期肾病（ESRD）的风险更大，而且心血管疾病患病率和死亡率高，严重影响患者预后和生活质量。2023 ESC糖尿病新指南建议所有糖尿病患者筛查心血管疾病和CKD风险，对于T2DM相关CKD患者强调以降低心肾风险为治疗目标。2023美国糖尿病协会（ADA）指南亦强调T2DM患者应重视CKD及心肾风险管理。

鉴于血流动力学因素、代谢因素和炎症/纤维化因素是引发T2DM相关CKD进展的三大驱动因素，多途径干预成为规范治疗选择。非奈利酮高选择性强效拮抗盐皮质激素受体（MR）过度活化，抑制炎症及纤维化，是目前唯一有直接肾心获益的非甾体MRA，在以RASi、SGLT2i为代表的血压、血糖管理策略基础上，填补了抗炎抗纤维化治疗空白，助力改善蛋白尿管理。在2023 ESC糖尿病新指南中，基于在T2DM合并CKD患者中的充分循证医学证据，非奈利酮获得最高级别推荐，以降低患者心血管事件和肾衰竭风险。在“T2DM合并CKD患者降低心肾风险药物治疗”流程图中明确列出：血压控制、SGLT2i与非奈利酮并列为Ⅰ类药物，进一步确定了糖尿病相关CKD综合管理“金三角”的治疗新格局，并夯实了非奈利酮的基石地位（图1）。

图1. T2DM合并CKD患者降低心肾风险治疗流程图

02 及早起始，更早获益——以UACR为抓手的早筛早诊早治

对于糖尿病等慢性疾病，及早干预治疗、延缓并发症进展是落实健康中国战略的重要措施。2023 ESC糖尿病新指南强调，T2DM相关CKD患者应早筛早诊早干预，避免终末期靶器官损伤。蛋白尿管理作为综合管理的重要支柱之一，其重要性与血压管理、血糖管理相并列。尿白蛋白肌酐比值（UACR）是早期肾损伤的标志物，其升高与肾损伤及心血管事件风险增加密切，降低白蛋白尿可以降低T2DM相关CKD患者的肾心事件风险。多个指南均关注UACR，我国防治指南提出UACR<30 mg/g为治疗目标。UACR管理要实现早期筛查、早期干预、早期控制，治疗目标“30-30”两步走，即UACR≥30 mg/g即开始干预→UACR至少降低30%。

非奈利酮早期应用可优化T2DM相关CKD患者临床管理。不同于其他作用途径，非奈利酮通过直击MR发挥抗炎抗纤维化作用，推动实现优化管理。研究证实，在血压、血糖达标的情况下，非奈利酮可进一步降低蛋白尿，显著降低UACR达32%且作用持续[3]，同时兼具良好的肾脏和心血管获益（图2）。

图2. 非奈利酮有效改善蛋白尿的同时，兼具良好的肾脏和心血管获益

新思路：“金三角”治疗策略的获益

非奈利酮获得2023 ESC糖尿病新指南最高级别推荐，主要基于关键性Ⅲ期临床试验（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究[3-5]。这些高质量循证证实：

在标准治疗基础上，非奈利酮进一步显著降低肾脏事件复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%或肾病死亡）风险达23%、显著降低肾衰竭风险达16%[3]，显著降低ESRD风险达20%[3]；

显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%[3]，显著降低新发心衰风险达32%[6]，显著降低心血管死亡或心衰住院风险达21%[6]，显著降低新发房颤/房扑风险达29%[7]；

亚组分析显示，非奈利酮治疗中国人群肾脏复合终点风险显著降低41%，降幅远高于整体人群的18%，具有更显著的肾脏获益[8]（图3），从而开启了我国T2DM相关CKD治疗的新标准。目前认为，中国亚组的肾脏显著获益机制可能与非奈利酮阻断高盐引起的MR过度活化相关。我国人群存在盐摄入量普遍偏高现象，高盐饮食可导致RASi疗效减弱（即RASi抵抗现象），非奈利酮直接阻断高盐引起的MR过度活化，改善肾脏相关病变。

图3. 非奈利酮在中国人群肾脏获益更佳

结语

在新型MRA的助力下，糖尿病相关慢性肾病管理迈入“金三角”新时代！非奈利酮在中国已上市1周年，且已纳入医保并获批扩展适应症，相信将来我国更多T2DM相关CKD患者可从这种治疗新手段中获益。

参考文献：略

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