百年弹指，初心不变。胰岛素研发历经百年，已取得一个个里程碑式突破，成为糖尿病管理不可或缺的重要手段。然而，临床实践中胰岛素治疗仍面临着起始治疗延迟、依从性不佳等诸多挑战，也正是这些未被满足的临床需求推动着胰岛素制剂不断创新。随着胰岛素周制剂依柯胰岛素（insulin icodec）在包括中国在内的全球多个国家同步递交上市申请，胰岛素治疗方式即将面临新变革。

那么，目前胰岛素治疗面临的主要障碍及原因是什么？胰岛素周制剂的最新进展及应用前景又如何呢？2023年9月2日，在国际糖尿病联盟（IDF）大力支持下，“对话IDF-2023糖尿病前沿进展与学术交流”在北京顺利举行。会议期间，围绕以上问题，本刊对北京大学人民医院纪立农教授和加拿大糖尿病协会临床实践指南指导委员会主席、LMC内分泌学家Harpreet Bajaj教授进行了专访。

一、百年回顾：胰岛素研发历经数次革新，以理想胰岛素制剂为追求目标

胰岛素制剂精进不休，不断创新以更好满足临床需求

Harpreet Bajaj教授回顾了胰岛素百年研发历程。1921年，加拿大医生Banting和Best从狗胰腺中提取了胰岛素，随后生化学教授Collip解决了胰岛素纯化问题，Macleod则制定了相关临床试验方案，从此迈出了胰岛素用于糖尿病治疗的研发之旅，这四人也因在胰岛素发现中的关键作用而青史留名[1]。

最初临床使用的胰岛素制剂均为“动物胰岛素”，20世纪70年代“人胰岛素”问世，降低免疫原性同时极大提升了产量，可满足更多糖尿病患者的治疗需求。然而，人胰岛素无法模拟生理性胰岛素分泌，20世纪90年代胰岛素类似物研发成功，在人胰岛素基础上，通过改变氨基酸结构或进行相关修饰，来改良胰岛素药代动力学特性。目前，已研发出速效、长效、超长效等各类胰岛素类似物，以满足糖尿病治疗的个体化需求。

纪立农教授提到了在胰岛素百年回顾中令人印象深刻的一幕，在人胰岛素出现之前，动物胰岛素的生产规模非常有限，来自奶牛的胰腺堆成小山似的，最后仅得到一小瓶结晶胰岛素。人胰岛素能够研发成功并转化用于临床实践，是学术界与产业界共同合作的成果，直至今天这仍然是我们研发新药的方式。从人胰岛素到胰岛素类似物也是如此，学术研究人员通过探索创新，使胰岛素制剂朝着更安全、更有效、更便捷的方向不断精进，以更好地满足临床需求。

纪立农教授指出，研发更接近生理的胰岛素类似物，是理想胰岛素制剂的追求目标。以基础胰岛素类似物为例，从第一代的地特胰岛素和甘精胰岛素U100，到第二代的德谷胰岛素和甘精胰岛素U300，其降糖作用更平稳、低血糖风险更小，但仍可进一步改善。理想的长效胰岛素类似物应具备作用持续时间长，且作用曲线平坦、稳定等特点。
Harpreet Bajaj教授进一步补充，未来理想基础胰岛素将朝着智能化方向发展，即仅在血糖水平升高时发挥降糖作用，从而消除低血糖风险。此外，理想的基础胰岛素应拥有更长的作用持续时间，从而实现更灵活便捷的给药模式。

二、现实问题：胰岛素治疗面临重重挑战，频繁注射是主要障碍和负担

纪立农教授介绍，中国糖尿病患者人数居全球首位，以2型糖尿病（T2DM）为主，糖尿病管理需求巨大。目前我国胰岛素供应充足，价格也因集采政策而大幅下降，但胰岛素治疗仍面临着诸多挑战，主要包括以下三个方面：①起始延迟：2020 CDS指南强调经口服降糖药治疗3个月后HbA1c≥7.0%，应起始胰岛素治疗。然而，ORBIT研究发现，我国T2DM患者起始胰岛素治疗时的平均HbA1c水平为9.6%[2]。②剂量调整不足：在使用基础胰岛素时，应每日监测空腹血糖并据此及时调整胰岛素剂量。然而，我国T2DM患者剂量调整不积极，即使接受胰岛素治疗，也难以达到满意的控糖效果。③依从性与持续性不佳：接受胰岛素治疗的患者普遍存在治疗依从性和持续性差的问题，影响血糖达标，增加不良预后风险。

Harpreet Bajaj教授指出，胰岛素起始延迟在全球范围内都很普遍，考虑与患者认知、治疗方案、低血糖、医患沟通、医疗资源等诸多因素相关。其中，需要频繁注射是目前胰岛素治疗的主要障碍和负担[3]。很多患者存在“针头恐惧”，表现为拒绝或逃避注射等，临床实践中胰岛素注射遗漏现象较为普遍。应对胰岛素治疗的挑战，需要从糖尿病系统管理、医患、药物等多方面采取综合措施。从药物角度，周制剂的出现为解决胰岛素的临床困境提供了可行的解决方案。

三、最新循证：胰岛素周制剂依柯胰岛素ONWARDS 1、3、5结果重磅发布

依柯胰岛素是当前研发进展最快的胰岛素周制剂，基于脂肪酸酰化技术，半衰期长达196小时，满足每周一次给药需求。依柯胰岛素的3a期临床试验ONWARDS系列研究共包含6项临床试验，纳入超过4000例糖尿病患者。在刚结束不久的2023年美国糖尿病协会（ADA）年会上，依柯胰岛素在未使用过胰岛素治疗的T2DM患者中进行的3项3a期临床试验（ONWARDS 1、3、5）结果重磅亮相，纪立农教授和Harpreet Bajaj教授对此进行了介绍。

依柯胰岛素降糖疗效更优，低血糖发生率低

ONWARDS 1、3、5研究结果证实，对于未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，每周一次的依柯胰岛素治疗能够有效降低HbA1c，相较于每日一次的胰岛素（甘精胰岛素或德谷胰岛素）治疗，在HbA1c降幅上显示出优效性[4-6]。低血糖风险方面，在ONWARDS 1、3、5研究中，依柯胰岛素组的低血糖发生率低，2级或3级低血糖发生率均<1事件/暴露患者年[4-6]。此外，CGM指标为全面评估依柯胰岛素的疗效与安全性提供了进一步补充，ONWARDS 1研究显示，第48~52周，相较于甘精胰岛素U100组，依柯胰岛素组的葡萄糖目标范围内时间（TIR，3.9~10.0 mmol/L）显著更优[71.9% vs. 66.9%；估计治疗差异为4.27%（95%CI：1.92%~6.62%）；P<0.001]，葡萄糖低于目标范围时间（TBR，<3.0 mmol/L）相似（估计治疗比为1.27，95%CI：0.94~1.71）^[7]。

图1. ONWARDS 1、3、5 试验主要结果

依柯胰岛素可将基础胰岛素的注射次数从每年至少365次减少至52次，对于减轻患者注射负担并改善治疗依从性将发挥重要作用。ONWARDS 5研究显示，在更贴近真实的临床实践环境中，依柯胰岛素组的患者治疗满意度和依从性（DTSQ和TRIM-D评分）优于基础胰岛素日制剂组（德谷胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300）^[6]。

纪立农教授介绍，近期ONWARDS 3研究在权威杂志JAMA上发表^[8]，这是一个非常重磅的消息，中国的母义明教授是该研究的主要研究者（PI）之一。ONWARDS 3研究是一项全球多中心的临床试验，在全球多个国家和地区同步开展，其中纳入了中国的受试者。

四、未来可期：胰岛素周制剂创立胰岛素治疗新模式

在采访最后，两位专家对于胰岛素周制剂的临床前景发表了自己的看法：
Harpreet Bajaj教授认为，胰岛素周制剂的出现是一个伟大创新，注射次数从每年365次减少至52次，将极大减少注射负担和针头恐惧症相关的胰岛素治疗惰性，从而推动糖尿病管理发生重大变革。已发表的临床试验表明，从每日一次胰岛素转换为每周一次的依柯胰岛素简单易行，降糖疗效相似甚至更优，低血糖风险很低，且治疗满意度更好。无论是未使用还是已使用胰岛素治疗的糖尿病患者，均将从胰岛素治疗由日制剂到周制剂的巨大转变中获益。
纪立农教授预期，胰岛素周制剂临床前景广阔。从以往GLP-1RA的使用经验来看，无论患者还是医生角度，每周一次注射的接受度都明显高于每日注射，因此预测胰岛素周制剂也将如此。目前，大多数T2DM患者在HbA1c水平超过9%时才起始胰岛素治疗，一旦临床有了使用更为便利的胰岛素周制剂，将明显提高医患对胰岛素起始治疗的接受度，使胰岛素治疗能够及时起始，对于糖尿病患者实现良好的血糖控制具有重要意义。

专家简介

纪立农 教授

北京大学人民医院

• 1986年毕业于北京医科大学

• 1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作

• 现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴

• 现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，理事，中国社区卫生协会第二届常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学研究会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席

• 担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年）

Harpreet Bajaj 教授

LMC内分泌中心

• 医学博士、公共卫生硕士、颈部超声内分泌认证（ECNU）、美国内分泌学院（ACE）院士

• 内分泌学家、研究员和公共卫生专家

• 研究成果发表于重要医学期刊，主要关注 2 型糖尿病及其相关并发症和合并症的预防、缓解和管理，如肥胖和降低心肾风险

• 现任加拿大安大略省多伦多LMC Healthcare/Centricity内分泌科顾问医生及内分泌和代谢研究的医学主任、加拿大糖尿病临床实践指南指导委员会主席、“STOP Diabetes”基金会创始人兼主席及加拿大糖尿病预防计划的首席研究员

• 于美国俄亥俄州克利夫兰医学中心完成内分泌学专科培训；印度德里大学接受医学教育，美国纽约奥尔巴尼大学获得流行病学公共卫生硕士学位

• 职业生涯亮点包括：担任多伦多大学附属西奈山医院的领导西奈糖尿病中心研究助理；担任《加拿大糖尿病杂志》编委会国内顾问；以及医景（Medscape）专栏《The Sugar Beat》的专栏作家

参考文献

1. Fralick M, Zinman B. Diabetologia. 2021; 64(5): 947-953.

2. Ji L, et al. Diabetes Obes Metab Actions. 2017; 19(6): 822-830.

3. Chen T, et al. Clin Ther. 2020; 42(8): 1549-1563.

4. Rosenstock J, et al. 179-OR - Improved A1C and TIR with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Insulin Glargine U100 in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 1. 2023 ADA Scientific Sessions.

5. Lingvay I, et al. 178-OR - Better Glycemic Control with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin Degludec in Insulin-Naïve Type 2 Diabetes (ONWARDS 3). 2023 ADA Scientific Sessions.

6. Bajaj H, et al. 803-P - Superior Glycemic Control with Once-Weekly Insulin Icodec with a Dosing Guide App vs. Once-Daily (OD) Basal Insulin Analogs in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 5. 2023 ADA Scientific Sessions.

7. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308.

8. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237.

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