导读：我国慢性肾脏病（CKD）疾病负担沉重。随着2型糖尿病（T2D）患病率的不断攀升，T2D相关CKD已成为我国CKD的首位住院病因1。相比西方人，亚洲T2D患者合并蛋白尿比例更高，面临更高的终末期肾病（ESRD）风险2,3，临床治疗需求更为迫切。

时光荏苒，不负韶华。历经4年多时间，FIDELIO-DKD研究中国亚组分析于今年8月正式在《Kidney Disease》杂志见刊。新型非甾体MRA非奈利酮在中国T2D相关CKD人群中表现出卓越的肾脏获益，针对中国患者更为迫切的临床治疗需求提供了全新选择，为中国临床实践提供了关键性证据，填补了治疗领域的空白。本期内容为FIDELIO-DKD研究的中国首席研究者刘志红院士对这项重磅研究做的精彩解读。

刘志红院士

中国工程院院士，教授、博士生导师

• 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 主任
• 国际肾脏病学会（ISN）常务理事
• 中华医学会理事会 常务理事
• 中华医学会肾脏病学分会第九届 主任委员
• 国家“973”计划项目首席科学家

院士点评

FIDELIO-DKD研究是非奈利酮的第一项III期临床研究，也是T2D相关CKD治疗领域的重大突破，我国共67家中心与全球同步参与了此项研究。作为FIDELIO-DKD研究的中国首席研究者，刘院士表示十分有幸与各位同道一起见证此项试验在中国的实施。FIDELIO-DKD研究中国亚组分析结果显示，新型非甾体MRA非奈利酮对中国T2D相关CKD人群具有更卓越的肾脏保护作用，同时兼具心血管获益，与整体人群一致。在安全性方面，非奈利酮整体不良反应与安慰剂相当，无性激素相关不良反应，且血钾可控。基于此，刘院士对非奈利酮给予了高度评价，其创新机制将改写CKD的治疗策略，不断丰富的循证证据也将进一步优化临床实践。目前，非奈利酮已被纳入国家医保，更多中国T2D相关CKD患者将从非奈利酮的治疗中获益！

FIDELIO-DKD研究中国亚组分析回顾，非奈利酮带来更显著的肾心双获益

FIDELIO-DKD中国亚组研究共纳入372例T2D相关CKD患者（尿白蛋白肌酐比值[UACR]为30-5000mg/g，估算肾小球滤过率[eGFR]为25-75 ml/min/1.73㎡），所有患者按1:1比例随机分组，在标准治疗（最大可耐受RASi治疗）基础上加用非奈利酮或安慰剂治疗，中位随访时间为30个月。研究主要终点为肾脏复合终点（发生肾衰、eGFR在至少4周内较基线持续下降≥40%或肾病死亡），关键次要终点为心血管复合终点（发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）4。
从患者基线数据来看，中国入组的患者中非奈利酮组与安慰剂组之间的基线特征相匹配，而与整体人群相比，中国入组患者血压、血糖、eGFR水平与之一致，但病程相对更短，蛋白尿水平相对更高（图1）4。

图1. 中国亚组与整体人群的基线特征比较

√主要研究终点：非奈利酮显著降低中国患者肾脏复合终点风险达41%

与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低中国患者主要肾脏复合终点风险达41%（HR=0.59，95%CI 0.39-0.88；P=0.009；图2) 4，在整体人群中，非奈利酮可显著降低主要肾脏事件复合终点风险达18%（HR=0.82; 95% CI 0.73–0.93; P=0.001）与整体人群相比，中国人群使用非奈利酮治疗具有更显著的肾脏获益5。

图2. 非奈利酮显著降低中国患者肾脏复合终点风险

√次要研究终点：中国患者心血管复合终点的获益与整体人群一致

与安慰剂组相比，非奈利酮对中国人群次要心血管复合终点的获益与整体人群一致：中国亚组HR=0.75（95%CI 0.38-1.48；P=0.408）4，整体人群为HR=14%（HR=0.86，95% CI 0.75–0.99，P=0.03）5。

√治疗期间，非奈利酮显著降低中国患者UACR风险达26.8%

与安慰剂组相比，非奈利酮可显著降低中国患者UACR风险达26.8%（HR=0.73，95%CI 0.66-0.82) 4。对比FIDELIO-DKD整体人群，与安慰剂组相比，非奈利酮同样可显著降低UACR风险31%（HR=0.69; 95% CI 0.66–0.71）5。

√安全性方面，非奈利酮整体不良反应发生率与安慰剂组相当

总体而言，在中国人群中，非奈利酮不良反应发生率与安慰剂相似4。尽管与安慰剂组相比，非奈利酮组高血钾风险虽升高，但临床影响较小，仅8例患者因高钾血症停药(4.3%），仅3例患者因高钾血症住院（1.6%）。无因高血钾症导致的死亡事件报道。此外，非奈利酮未报道性激素相关不良反应，1个月时与安慰剂收缩压差值达5.93mmHg，肾脏不良事件发生率与安慰剂相当。

此外，需要注意的是，由于肾活检诊断有限，研究已排除明显非糖尿病相关肾病患者，但考虑到中国CKD疾病谱的特异性，研究不排除纳入的糖尿病相关肾病是由其他潜在病因引起的。

非奈利酮创新作用机制赋能CKD治疗策略升级

机制探寻，长路漫漫，但研究者从未停止过专研的脚步。目前公认的盐皮质激素受体（MR）过度活化介导的促炎促纤维化作用，是引发蛋白尿，加速CKD进展及心血管疾病风险的关键因素6-8。而高盐可通过多种途径激活MR已引起学界广泛关注。研究发现，中国人群饮食中钠摄入量普遍较日本、英国、美国等地区高9，因此，中国肾脏病人群广泛，负担较重。动物研究表明，在盐皮质激素的作用下，给与高盐饮食，会对动物肾脏造成更为严重的损伤。因此，高盐饮食可能会引起MR过度激活，而MR过度激活会诱导肾脏和心脏中的促炎因子和促纤维化因子表达，最终导致肾病进展、CV事件发生6-8。利用高选择性MRA可避免MR过度激活，或为高盐摄入患者带来更明显的肾脏获益。依普利酮临床研究（EVALUATE）的事后分析也发现，高盐患者单用RAS抑制剂（RASi）疗效不佳，联合盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，如依普利酮）可逆转RASi抵抗10。可见，MRA是改善高盐饮食患者肾功能的有效手段。
另外，相比整体人群，中国亚组的蛋白尿基线水平略高，提示疾病可能更严重，所以效果更加明显。中国人群的盐摄入以及肾脏损伤更为严重或许是非奈利酮为中国患者带来更多获益的可能原因。
非奈利酮为新型高选择性非甾体MRA，可精准靶向抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，有效降低蛋白尿，进而实现肾心双重保护，是蛋白尿管理的有效“抓手”，助力CKD治疗策略跃上新台阶，推动CKD迈入继血压、血糖管理到直击疾病本质蛋白尿管理的“金三角”时代7,8！

结语

综上所述，FIDELIO-DKD中国亚组分析显示，非奈利酮对中国T2D相关CKD患者具有更显著的肾脏保护作用，心血管获益与整体人群一致，中国人群具有良好的耐受性，且血钾可控。高质量循证得益于其创新机制，非奈利酮靶向抑制MR过度活化，发挥抗炎抗纤维化作用，是蛋白尿管理不可或缺的治疗方案，也成为继血压、血糖管理到直击疾病本质蛋白尿管理的“金三角”之一！CKD的治疗任重而道远，新时代新征程催人奋进，临床应多学科协作，包容并蓄，共同应对疾病挑战，为患者不断提高创新治疗方案，同时继续探索更多更高质量的中国研究数据，在全球持续发挥卓越的中国影响力！

参考文献

1.Zhang L, et al. Trends in Chronic Kidney Disease in China[J]. N Engl J Med. 2016;375(9):905-6.

2.Parving HH, et al. Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type II diabetic patients: a global perspective[J]. Kidney Int.2006;69(11):2057-63.

3.Thomas MC, et al. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease[J]. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):73-81.

4.Haitao Zhang, et al. Kidney Dis. 2023.

5.Bakris GL, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes[J]. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.

6.Lytvyn Y, et al. Mineralocorticoid Antagonism and Diabetic Kidney Disease[J]. Curr Diab Rep. 2019;19(1):4.

7.Barrera-Chimal J, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis[J]. Kidney Int. 2019;96(2):302-319.

8.Yang P, et al. The novel mineralocorticoid receptor antagonist finerenone in diabetic kidney disease: Progress and challenges[J]. Metabolism. 2016;65(9):1342-9.

9.Wen X, et al. Agreement between 24-h dietary recalls and 24-h urine collections for estimating sodium intake in China, Japan, UK, USA: the International Study of Macro- and Micro-nutrients and Blood Pressure[J]. J Hypertens. 2019;37(4):814-819.

10.Nishimoto M, et al. Mineralocorticoid receptor blockade suppresses dietary salt-induced ACEI/ARB-resistant albuminuria in non-diabetic hypertension: a sub-analysis of evaluate study[J]. Hypertens Res. 2019;42(4):514-521. 

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