编者按：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型口服降糖药，其基本作用是阻断肾脏近端小管的SGLT-2转运蛋白，进而促进尿糖、尿钠排泄。随着此类药物心血管结局研究结果公布，其心血管获益已得到充分证实。另一类明星降糖药物胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可降糖、减重，其心血管结局研究亦显示出心血管获益。最新发布的2023ESC指南对这两类药物均给予最高级别的推荐，用以降低2型糖尿病（T2DM）合并心血管疾病患者心血管或心衰住院风险。

近日，在第34届长城心脏病学大会（GW-ICC 2023）会议上，《国际糖尿病》有幸邀请到中国医学科学院北京协和医院于淼教授就SGLT2i/GLP-1RA作用机制及心血管获益等相关问题进行专访。现整理精要，以飨读者。

我国T2DM患者常合并多种代谢异常，心血管疾病风险高。请问您临床选择最优降糖方案时主要考虑哪些方面？

于淼教授

临床上降糖治疗决策需综合考虑药物的有效性、安全性、耐受性、可及性和可负担性。有效性包括降糖、减重和降低心血管及肾脏疾病风险。糖尿病患者发生心肾综合征的风险高，ASCVD、心衰及慢性肾损害是糖尿病患者致死、致残的主要原因，管理心肾风险有助于改善患者预后。2023 ADA/EASD指南明确提出：对于心肾高风险患者，须在综合管理措施基础上选用具有循证证据的降糖药物以降低心肾风险；对于其他患者，应实现血糖和体重管理的双达标。

目前SGLT2i和GLP-1RA在中美指南中的地位快速提升。请您详细介绍一下最新发布的《2023 欧洲心脏病学会（ESC）T2DM患者心血管疾病管理指南》（简称指南）对于SGLT2i和GLP-1RA的具体推荐是什么？

于淼教授

2023ESC指南建议基于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/严重靶器官损害和SCORE2-Diabetes 评估10年心血管疾病风险对T2DM患者进行心血管危险分层，进而根据不同心血管疾病风险推荐治疗方案。依据循证证据将不同降糖药物分为Class I、IIa、IIb和III，分别对应推荐、需考虑、可能考虑和不推荐。对于T2DM合并ASCVD的极高风险患者，指南将SGLT2i和GLP-1RA均列为Class I；对于T2DM合并心衰患者，指南将SGLT2i和/或GLP-1RA列为I类推荐，表明有高质量证据证明其获益。对于心血管高风险和非合并ASCVD的极高风险患者，指南将SGLT2i和/或GLP-1RA列为Class IIb。
总之，若明确诊断为ASCVD或有多重心血管风险因素的人群，指南推荐有心血管获益证据的SGLT2i或GLP-1RA治疗，以降低心血管风险，且独立于降糖作用；若是合并心衰的T2DM患者，包括射血分数保留的心衰（HFpEF）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）和射血分数降低的心衰（HFrEF），则推荐有心衰获益证据的SGLT2i，以降低因心衰住院风险；若是合并CKD的T2DM患者，则推荐有肾脏获益证据的SGLT2i，以降低肾衰及心血管风险，如果不能耐受或有禁忌，可考虑有心血管获益证据的GLP-1RA。 

SGLT2i和GLP-1RA除降糖外还可以管理多种代谢因素，以降低心血管风险。请您谈谈这两类药作用机制的优势各体现在哪些方面？作用机制相同的药物是否有类效应，发挥相同的心血管保护作用？

于淼教授

SGLT2i作用机制的优势主要体现在如下几个方面：①SGLT2i主要作用机制是排糖、排盐和排水，进而降糖减重、减低组织间液钠负荷和血容量，并且不激活交感系统，可提高血管紧张素1-7；②SGLT2i可降低血压和血尿酸水平；③越来越多的证据表明，SGLT2i可改善心衰状态下心肌供能；并通过缺氧诱导因子（HIF-1α）、促红细胞生成素（EPO）途径改善心肌缺氧；④也有证据表明SGLT2i有抗炎作用，可调节自噬功能和铁代谢，提高心肌细胞线粒体功能。
GLP-1RA在基础和临床研究中展现出自血管内皮功能障碍、血小板聚集到血栓形成的全程抗动脉粥样硬化效应，具有抗炎、舒张血管和抑制交感活性的效应，还可提高心肌线粒体功能、改善心肌能量代谢和抗氧化应激，减轻心肌缺血再灌注损伤。GLP-1RA通过抑制食欲、提高饱腹感等途径，在减重方面效果较明显。还有证据表明GLP-1RA在代谢性脂肪性肝病（MAFLD）和认知功能障碍方面有获益。这些对降低心血管风险均有益处。
SGLT2i和GLP-1RA在改善代谢和心肾获益的机制上存在类效应，但其心血管结局研究结果并不完全一致。目前循证证据表明SGLT2i在心衰上的获益为类效应，各SGLT2i均可使心衰住院风险下降30%~35%，但主要心血管不良事件（MACE）方面的获益不尽相同。同样，各GLP-1RA在CVOT主要终点MACE上结果并不一致。差异原因尚有待进一步解析。2023 ESC指南中Class I 是指有明确心血管获益证据的SGLT2i和/或GLP-1RA。

SGLT2i和GLP-1RA都有心血管的获益，他们各有侧重吗？有哪些有力的支持证据？未来的发展前景如何？

于淼教授

前面已总结两类药物心血管获益的机制，各有侧重，简而言之：SGLT2i主要改善心脏的泵功能，GLP-1RA主要改善动脉粥样硬化。CVOT、心衰结局研究和肾脏结局研究表明SGLT2i在降低心衰和肾脏风险上有坚实证据，并且在糖尿病和非糖尿病患者中均可获益，进而改变了心衰治疗的格局，从“金三角”走向“新四联”；在慢性肾病领域被视为RAS拮抗剂之后的“第二次革命”。近期公布结果的SELECT研究显示司美格鲁肽2.4 mg（每周一次，皮下注射）可使超重或肥胖患者MACE风险显著降低20%，这进一步为GLP-1RA抗动脉粥样硬化和抗炎效应提供了证据，也是未来的方向。
SGLT2i和GLP-1RA未来的发展前景如何？目前指南对这两类药均是基于循证证据给予最高等级推荐。在心血管极高危的T2DM患者中，若非禁忌、非不耐受，则优先选择SGLT2i或GLP-1RA，在血糖不达标的情况下二者还可联用；对于其他T2DM患者，SGLT2i和GLP-1RA均可有效降糖，低血糖风险低，并可有效管理体重。

目前SGLT2i已被指南推荐为HFpEF患者首选药物，会有更多证据支持其心衰领域的获益并探究机制，相信SGLT2i在心衰领域的地位会稳固并进一步提高。基于在超重/肥胖非糖尿病患者中产生的心血管获益证据，GLP-1RA在该类人群中应用前景广阔。GLP-1RA在降低卒中风险，改善MAFLD和认知功能障碍方面也大有可为。

我国本土企业恒瑞的内分泌产品线逐渐丰富，比如SGLT2i、在研的GLP-1RA等。作为首个自主原研的SGLT2i，恒格列净已进入国家医保目录并在全国使用，为了能更好地服务患者，请您提供一些宝贵的建议。 

于淼教授

国内原研药物在药物可及性和可负担性方面会有一定优势，恒格列净进入国家医保目录为其临床应用提供了保障。建议开展上市后真实世界研究，围绕降糖有效性、常规安全性、心肾结局或主要不良健康结局等产生真实世界的证据。此外，可以开展研究者发起的基础和临床研究，探究其在心血管和肾脏方面的效应，验证并丰富对心肾获益机制的理解，进而助力临床实践，更好地服务患者。

总结

随着治疗理念的不断变迁，现今糖尿病的治疗需兼顾降糖、减重和心肾获益。SGLT2i和GLP-1RA是管理糖尿病患者心血管和肾脏风险的利器。其作用机制各有侧重，SGLT2i主要调整血流动力学并改善心肌供能/供氧，GLP-1RA主要是抗动脉粥样硬化效应。目前指南对这两类药均是基于循证证据给予最高等级推荐。在心血管极高危的T2DM患者中，若非禁忌、非不耐受，则优先选择SGLT2i或GLP-1RA，在血糖不达标的情况下二者还可联用；对于其他T2DM患者，SGLT2i和GLP-1RA均可有效降糖，低血糖风险低，并可有效管理体重。未来，SGLT2i在心衰领域的地位会稳固并进一步提高；GLP-1RA在管理超重/肥胖患者心血管风险，降低卒中风险，改善MAFLD和认知功能障碍方面大有可为。

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 2 comments