一、什么是非典型糖尿病？表型与分型不匹配

典型T1D指因自身免疫介导，胰岛β细胞破坏引起胰岛素分泌进行性减少，最终出现明显的胰岛素缺乏和血糖升高。患者体形多消瘦，需终身接受胰岛素治疗。典型T2D主要由胰岛素抵抗驱动，最终导致胰岛β细胞功能障碍，引发糖尿病。患者多超重或肥胖，同时合并高血压、血脂异常等代谢问题。

然而，糖尿病是一种由遗传与环境因素共同作用所致、具有高度异质性的疾病，部分患者的临床表现并不典型[1]（图1）。例如，我国约13.3%的T1D患者存在超重或肥胖，约1/4的新诊断T1D患者胰岛自身抗体阴性[2,3]。此外，早发T2D的发病率和患病率持续上升，而低体重糖尿病，尤其是营养不良相关性糖尿病的分类与诊断仍存在争议。这些现象进一步模糊了传统糖尿病分型的临床界限。

图1. 糖尿病是由环境和遗传等因素共同所致的一种高度异质性疾病

注：T1D：1型糖尿病；T2D：2型糖尿病；LADA：成人隐匿性自身免疫糖尿病；KPD：酮症倾向糖尿病；MGD：单基因糖尿病；MODY：青年发病的成年型糖尿病；TNDM：暂时性新生儿糖尿病；PNDM：永久性新生儿糖尿病

为描述这类临床表现兼具1型和2型糖尿病特征、经常规检查仍无法明确分型且病因未明的患者，非典型糖尿病的概念应运而生。

二、非典型糖尿病的主力：抗体阴性T1D与早发T2D

非典型糖尿病是一个极其广谱的疾病谱系，主要涵盖单基因糖尿病（MGD）、综合征性糖尿病、线粒体糖尿病、脂肪营养不良型糖尿病、酮症倾向糖尿病（KPD）以及成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）等。临床最常见的类型为以下两类：

抗体阴性的T1D（特发性T1D）

特发性T1的真实诊断包括：自身免疫性T1D、T2D和单基因糖尿病。因此，这类患者临床表现介于T1D和T2D之间，其遗传风险评分低于典型T1D，但高于T2D，胰岛功能下降速度也介于两者之间。研究发现，部分非肥胖、携带多个人类白细胞抗原（HLA）易感基因患者进展更倾向于典型T1D；而另一部分患者胰岛功能保留较好。一项涉及651例T1D的研究发现，在长达2年的随访中，有22.6%的特发性T1D患者无需胰岛素治疗，而典型T1D为1.0%[4]（图2）。

图2. 很大比例的特发性T1D患者无需胰岛素治疗

另一项研究发现，特发性T1D可进一步分为N1、N2和N3三个具有不同临床及生物学特征的亚组。各组在残余胰岛β细胞功能、血糖控制、体重指数（BMI）标准差评分、胰岛素治疗、HLA基因型、T2D家族史及脂质代谢等方面存在差异[5]（图3）。

N1：血糖升高相对较轻，残余胰岛功能尚可，需关注单基因糖尿病等非自身免疫病因；

N2：HbA1c较高、C肽较低，胰岛功能受损明显，呈现较典型的T1D样表型；

N3：BMI较高、C肽相对较高，伴有更多T2D相关代谢特征，提示可能存在胰岛素抵抗。

图3. N1、N2和N3具有不同临床及生物学特征

鉴于显著的异质性，临床上需审慎评估特发性T1D的真实病因。部分特发性T1D可能实际上属于自身免疫性T1D或单基因糖尿病，例如HNF1A-MODY。临床不能因患者胰岛自身抗体阴性，而诊断将其诊断为特发性T1D，需要进一步结合C肽水平、临床表现、家族史及必要的基因检测，以明确糖尿病分型，避免误诊并优化治疗策略。

早发的T2D

随着肥胖低龄化趋势的加剧，早发T2D的患病率在青少年和青年群体中激增。研究发现，T2D发病年龄提前，青少年T2D发病率每年增加4.8%，青年T2D患病率达3.8%[6,7]（图4）。这一现象打破了传统T2D属于中老年疾病的刻板印象。

图4. 10~19岁（左）和20~39岁（右）的T2D患病率

临床实践发现，早发T2D常兼具1型和2型糖尿病的特征：起病较急，甚至可能伴有酮症，表现类似T1D，但同时又存在超重/肥胖、胰岛素抵抗等典型T2D特征。

早发T2D同样具有很强的异质性。因此，临床需要借助抗体、C肽及基因检测等手段对早发T2D进行充分评估，识别不同病理生理亚型，开展个体化的精准干预，而不能仅仅套用传统T2D的治疗模式。

三、从临床分型走向精准治疗

除了临床分型，李霞教授团队进一步探索了新型降糖药物在非典型T1D中的应用。

病例回顾：患者为24岁女性，以糖尿病酮症酸中毒（DKA）急性起病（随机血糖35.7 mmol/L，pH 7.1），起病前体重高达79 kg（BMI 28 kg/m²）。初诊时GADA及IA-2A阳性，ZnT8A为阴性，进一步检测为携带T1D易感基因型（HLA-DR3/DR4）。

患者被诊断为合并肥胖的T1D。临床团队予以胰岛素强化治疗，血糖控制良好，但体重随之反弹至90.4 kg（病程19个月时）。为了面对体重的挑战，团队在诊断T1D的19个月时为其加用了GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。令人惊喜的是，患者不仅体重下降了20.7%（降至71.65 kg），更成功停用了餐时胰岛素。随访至49个月，其HbA1c和TIR（目标范围内时间）维持稳定达标，且餐后C肽水平显著增加。

这一病例提示，对于部分同时存在肥胖、胰岛素抵抗及胰岛功能残留的T1D患者，在胰岛素治疗基础上探索GLP-1RA等辅助治疗可能具有临床价值。小样本研究也报告了GLP-1RA用于新发成人T1D的初步结果[8]，但现有证据尚不足以确定其适用人群及长期获益。

传统上，糖尿病分型主要依赖临床表现、胰岛自身抗体及胰岛功能等指标。但这些指标并不总能清晰区分不同病因。随着多维临床数据、遗传学检测及机器学习方法的发展，研究者开始尝试从复杂人群中识别传统诊断框架难以涵盖的糖尿病亚群。

RADIANT研究：

通过整合临床表型、胰岛自身抗体及遗传学等信息，识别出具有不同临床与遗传特征的非典型糖尿病亚群，并发现6个新的单基因糖尿病相关变异，为部分既往无法明确分类的患者提供了新的病因学线索[9]（图5）。

图5. RADIANT研究过程

DiscoverAD研究：

研究者开发了两步数据筛选框架，先排除符合典型T1D或T2D特征的患者，再识别并聚类非典型糖尿病患者。在成人队列中识别出4种临床表型，在儿童队列中识别出2种不同表型，涵盖胰岛自身抗体阴性且β细胞功能较差的患者，以及自身抗体阳性、BMI较高且更易发生DKA的患者等[10]。该研究为利用临床数据识别非典型糖尿病及其异质性表型提供了新的分析工具。

这些研究表明，非典型糖尿病并非单一疾病实体，而是可能涵盖多种病因和病理生理机制。未来，通过整合临床表型、免疫学、胰岛功能和遗传学信息，有望提高糖尿病分型的准确性，并为风险评估及个体化治疗提供依据。

四、临床实践指南：门诊评估“五步走”

虽然前沿研究为临床描绘了非典型糖尿病的宏观图谱，但在临床工作中，医生如何将这些复杂的组学数据和聚类结果转化为切实可行的临床路径？李霞教授提出了一套极具实操价值的门诊评估“五步走”策略，帮助临床在缺乏高级别检测条件的一线门诊中拨开迷雾。

图6. 门诊评估“五步走”策略

01

第一步：初步分型，识别非典型患者

综合胰岛自身抗体、起病特点、体型、胰岛素需求及C肽水平，判断患者是否符合典型1型或2型糖尿病的特征。若表现不典型，则进一步寻找其他可能病因。

第二步：排查单基因糖尿病

重点关注早发、家族中多代连续发病、肾糖阈异常、甘油三酯偏低、新生儿期高血糖及脂肪营养不良等线索，识别可能的单基因糖尿病及其他特殊类型糖尿病。

第三步：完善功能与代谢评估

对初步评估后仍无法明确分型的患者，进一步考虑口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、混合餐耐量试验（MMTT）、空腹及餐后C肽、胰岛素分泌功能指标（如IDAA1c）、血脂，以及必要的胰腺酶和线粒体相关检查，以评估胰岛β细胞功能、代谢状态及其他潜在病因。

第四步：开展遗传学评估，明确病因

结合临床特征和家族史计算MODY（青年发病的成年型糖尿病）预测概率，在适当情况下开展基因Panel、外显子组测序（ES）或全基因组测序（WGS）。对发现的遗传变异依据ACMG标准进行致病性分级，必要时通过后续重分析更新结果，从而提高病因诊断的准确性。

第五步：进入专科研究与机制探索

对常规评估仍无法明确病因的患者，可纳入专科队列，进一步开展RNA测序、代谢组学、家系成员验证及遗传咨询，探索潜在的分子机制和遗传因素，为后续诊断、风险评估及个体化管理提供依据。

总体而言，这五个步骤构成了从临床识别、特殊病因筛查、功能评估到遗传诊断和机制研究的递进路径。其核心不是要求所有患者完成全部检查，而是根据前一步的结果逐步深入，在合理利用医疗资源的同时，提高非典型糖尿病的分型准确性，并为个体化治疗提供依据。

非典型糖尿病的提出，反映了糖尿病分型理念从临床表型向病因与病理生理机制不断深化的过程。无论是抗体阴性的T1D，还是兼具胰岛素抵抗与胰岛功能障碍的早发T2D，都提示传统的二分类框架难以充分解释糖尿病的复杂性。随着临床表型分析、遗传学检测和数据驱动分型的发展，越来越多既往难以明确归类的患者有望得到更准确的诊断。然而，精准分型的最终目的不仅是识别不同亚型，更在于明确病因、优化治疗决策并改善患者长期预后。未来，如何将前沿研究成果转化为可推广的临床评估路径，实现从“识别非典型”到“明确病因、精准干预”的转变，将是糖尿病精准医学的重要方向。

参考文献1. Redondo MJ. Diabetologia (2020) 63:2040-20482. Diabetes Metab Res Rev. 2024;40:e3796.3. Diabetes Metab Res Rev. 2023;39:e3676. 4. Eason RJ, et al. Diabetes Care. 2022.5. Achenbach P, et al. EBioMedicine. 2022.6. N Engl J Med. 2017;376:1419-1429.7. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11: 768-782.8. Dandona P, et al. NEJM, 2023.9. Diabetes Care. 2023; 46(6):1265-1270.10. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(4):834-846.

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