编者按：近期，由北京白求恩公益基金会发起，多位内分泌领域核心专家牵头撰写完成的《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合二甲双胍治疗2型糖尿病（T2DM）专家共识》（以下简称“共识”）发表于《国际内分泌代谢杂志》。这是中国首个专门针对SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM临床应用的指导性文件，为临床医生了解并规范地应用SGLT2i联合二甲双胍及其复方制剂（FDC）提供了重要参考和建议。共识中有哪些特色、亮点和重点内容？且看如下梳理内容。

治疗策略转变：减缓/阻止T2DM进展，减少并发症发生发展

糖尿病已成为严重的全球公共卫生问题，近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加，2015~2017年调查显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%。我国糖尿病人群以T2DM为主，占90%以上。T2DM患者常合并多种慢性疾病，尤其心肾疾病，是其致残和致死的主要原因。随着T2DM病情进展，传统的阶梯治疗是一种追求失败的治疗策略（Treat to failure）,而经过治疗理念的发展和变迁，治疗策略应该由Treat to failure转为追求治疗成功（Treat to Success）。为了实现Treat to Success，更早、更积极地应用联合降糖方案、提高治疗依从性、减缓或阻止T2DM进展和远期并发症发生发展非常关键。

解决临床困境，首个SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM的专家共识应运而生

不同作用机制的口服降糖药联合治疗T2DM在临床应用中已十分广泛，随着SGLT-2i这类药物在《2022年ADA糖尿病医学诊疗标准》、《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中地位的提升，二甲双胍联合SGLT-2i也成为中华医学会糖尿病学分会、美国糖尿病协会等国内外指南推荐的首选治疗方案之一。

然而，无论是国内还是国际上均缺乏关于SGLT2i联合二甲双胍应用的共识及指南。
鉴于此，为了让临床医生对SGLT2i联合二甲双胍治疗方案有更全面地认识，北京白求恩公益基金会于2022年8月发起“《SGLT-2i联合二甲双胍治疗2型糖尿病的专家共识》项目”。共识由内分泌领域核心专家牵头撰写，主要围绕SGLT-2i联合二甲双胍治疗方案在T2DM患者中的有效性和安全性、优势和局限性、适用人群及使用注意事项等内容，旨在提高临床医生对该共识的认知，规范临床应用，为糖尿病患者带来更好的治疗。

机制互补、协同增效，共识首次多角度阐明SGLT2i联合二甲双胍方案的合理性

联合使用不同机制的降糖药物在T2DM糖尿病治疗中具有诸多优势。SGLT2i联合二甲双胍可针对T2DM不同的病理生理缺陷，覆盖多重病理生理机制和多个靶点，发挥机制互补、协同增效的降糖作用（图1），且相较其他联合方案依从性更好，便于临床使用。此外，二者联合（复方制剂）的降糖疗效优于等剂量的单药治疗，可以减少为控制血糖达标而依靠单药增加剂量所带来的一些不良反应，降低治疗失败的风险。

基于SGLT2i和二甲双胍各自的作用机制、获益、特点及国内外指南推荐的“双一线”联合治疗地位，两者联合治疗在T2DM综合管理中的优势更加突出，可以延缓T2DM患者并发症的进展，降低致残率和死亡率，从而改善生活质量和延长寿命，改善中国2型糖尿病患者的临床结局。

图1. SGLT2i联合二甲双胍治疗覆盖糖尿病多重病因

双管齐下、多重获益，从糖心肾到代谢获益全面凸显SGLT2i联合二甲双胍治疗优势

共识中阐明了SGLT2i联合二甲双胍治疗满足包括降糖、降压、调脂、控制体重和改善生活方式等方面的综合性治疗策略需求。

降糖获益：SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM患者的降糖疗效确切，总体安全性良好。新诊断T2DM患者，起始SGLT2i和二甲双胍联合治疗可降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.77%～2.08%，较二甲双胍单药治疗额外降低0.55%[1]。
心脏获益：研究证实SGLT2i可以降低T2DM患者的主要心血管不良事件（MACE）、全因死亡和心力衰竭（HF）住院风险。长期使用二甲双胍被证明与心血管疾病和心血管死亡风险降低相关。
肾脏获益：Mate分析表明，使用SGLT2i可降低透析、肾移植或因肾病死亡风险，减少终末期肾病和急性肾损伤风险[2]。DAPA-CKD研究显示，达格列净显著降低肾脏硬终点风险39%，降低肾脏特异性复合终点风险44%，降低肾脏透析、肾脏移植和肾病死亡复合终点风险34%[3]。
降低体重：二甲双胍和SGLT2i均有一定的减重作用，二甲双胍为潜在轻度减重，SGLT2i为中度减重。与单用SGLT2i或二甲双胍相比，SGLT2i与二甲双胍联合治疗，体重减轻幅度更大。
降低血压：在降压药基础上，加用SGLT2i额外降低收缩压3~5mmHg[4]。二甲双胍单药控制不佳的T2DM患者联合SGLT2i可进一步改善血压控制[5]。
降尿酸：SGLT2i可降低尿酸水平，与服用DPP-4i的患者相比，服用SGLT2i的患者痛风风险显著降低11%[6]。研究显示，达格列净联合二甲双胍治疗可使血尿酸平均下降46~56μmol/L[7]。
调血脂：二甲双胍能够改善脂肪的合成与代谢，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，而保持或轻度增加高密度脂蛋白胆固醇水平（HDL-C）[8,9]。研究显示，与单独应用达格列净或二甲双胍相比，达格列净联合二甲双胍治疗使甘油三酯（TG）明显降低，HDL-C明显升高[10]。
其他获益：二甲双胍及SGLT2i在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、多囊卵巢综合征（PCOS）中也能发挥改善症状等治疗效果[11,12]。

联合即优选，SGLT2i/二甲双胍FDC得到专家共识推荐

共识介绍了我国已上市的两种SGLT2i/二甲双胍FDC：达格列净二甲双胍缓释片和二甲双胍恩格列净片。

达格列净二甲双胍缓释片开展的生物等效性研究证明了其与相应剂量单方制剂联合使用的生物等效性。该制剂采用专利制备工艺，达格列净缓慢解离24 h持久作用，二甲双胍释缓微粒体亲水聚合物遇水形成凝胶，凝胶骨架通过扩散/溶蚀缓慢释放。研究证明，治疗方案越简单，患者依从性越好，例如与每日2次或3次相比，每日1次用药的患者依从性更高[13]。
二甲双胍恩格列净片，为二甲双胍和恩格列净的固定复方制剂，每日2次随餐服用。生物等效性研究亦表明，二甲双胍恩格列净片与相应剂量的单方制剂联合使用具有生物等效性，药代动力学特性不会相互影响。
联合用药治疗时，FDC更具有应用优势。Meta分析显示，FDC能够简化治疗方案，相较自由联合方案的HbA1c降幅更显著，依从性更高[14]。
SGLT2i/二甲双胍FDC覆盖多重病理生理机制和多个靶点，降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，具备两种药物的治疗优势，同时可简化治疗方案，提高治疗依从性，给患者带来更好的治疗满意度及临床结局[15]，为临床简化治疗提供了更多选择。

明确适用人群，共识推荐联合治疗方案可获益糖尿病患者

共识建议SGLT2i联合二甲双胍治疗的适用人群包括以下七类患者（表1）：

表1. SGLT2i联合二甲双胍方案的适用人群及使用时机

注：T2DM：2型糖尿病；T1DM：1型糖尿病；SGLT2i：钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；HbA1c:糖化血红蛋白；eGFR:估算的肾小球滤过率；ASCVD :动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD:慢性肾脏病；DKD:糖尿病肾脏病；HF为:心力衰竭；

特殊人群使用SGLT2i联合二甲双胍，共识给出主要建议

关于特殊人群具体临床应用，共识结合现有证据及专家意见，提出主要建议如下：
1.肾功能不全者：治疗前应先评估肾功能，肾功能正常患者每年至少监测1次肾功能，肾功能下降并趋于中度肾功能不全时，建议每年监测2～4次肾功能。
2.肝功能受损：血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍；国内已上市二甲双胍或其与SGLT2i的FDC说明书多建议避免用于有肝病/肝损伤临床或实验室证据的患者。SGLT2i在肝功能受损患者的应用详见共识附表1。
3.老年患者：不建议单纯基于年龄调整二甲双胍和SGLT2i的剂量。已出现肾功能减退的老年患者，需要加强定期监测肾功能（3～6个月检查1次）。
4.按照我国成人体重指数（BMI）标准，BMI<18.5 kg/㎡定义为体重过低，这类患者慎用SGLT2i联合二甲双胍治疗。
5.接受影像学检查需要血管内注射含碘对比剂的患者，检查前必须停止服用二甲双胍或其与SGLT2i的FDC，检查完成至少48 h后且经再次检测肾功能稳定的情况下可以恢复用药。

6.目前，暂不推荐用于1型糖尿病、18岁以下儿童和青少年T2DM、妊娠期和哺乳期妇女。

结语

共识的发布为临床合理及规范地应用SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM提供了重要指导。随着循证和实践的不断积累，今后将不断完善总结更多应用建议，以帮助临床医师能够在使用SGLT2i联合二甲双胍治疗T2DM前充分了解两类药物的特性，在临床应用中根据患者个体情况，平衡获益与风险，确保为患者带来最大化治疗获益。

参考资料：《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识

参考文献：略

提醒：SGLT2i在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症，尚未获批改善糖尿病患者心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症。使用前请参考相关药品说明书。
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