研究背景

GDM是妊娠期间常见的的代谢性疾病，与后代近期和远期不良结果密切相关。文献报道GDM增加后代成年期动脉粥样硬化等代谢性疾病风险[3]，根据健康和疾病的发育起源(DOHaD)理论，母体高血糖可能通过宫内暴露影响胎儿的发育重编程，从而对子代产生长期不良影响[4]。先前的研究表明，高血糖可能诱发单核细胞的促炎反应，产生训练免疫，进而可能导致动脉粥样硬化的发生[5]，但GDM是否影响新生儿单核细胞增加后代成年期动脉粥样硬化风险尚不清楚。文献表明GDM增加后代新生期感染风险，CD71+红细胞（CECs）是新近发现的一类具有免疫调节功能的有核红细胞，与新生儿感染风险增加相关[6]，GDM是否影响新生儿的CECs进而增加新生儿感染风险尚不清楚。本研究旨在通过单细胞转录组测序探究GDM对子代免疫细胞的影响，及对子代近期和远期疾病风险的影响。

研究设计

研究团队首先对比了健康脐血与健康儿童和青少年外周血单核细胞的单细胞转录组特征，发现健康脐血单核细胞表现出低炎症和高增殖的特性。接着，通过对比健康和GDM母体的脐血单核细胞，发现GDM增加了新生儿脐血中CXCL8+IL1B+单核细胞的数量。进一步分析发现，这些细胞在转录组特征上与动脉粥样硬化斑块中的髓系细胞相似。体外实验进一步证实了GDM组的CXCL8+IL1B+单核细胞的增加，以及其脂质吞噬和黏附功能的增强，研究设计见图1。此外，研究团队通过对比健康和GDM产妇的脐血CECs，发现GDM响了新生儿脐血CECs的防御反应和免疫效应过程，并可能通过改变红细胞与免疫细胞的相互作用，影响子代的免疫调节和炎症状态。

图1. 研究设计流程图

主要研究结果

1.与儿童和青少年相比，脐血单核细胞具有高增殖和低炎症的特性。随着儿童年龄的增长，单核细胞的比例显著下降，这一发现提示单核细胞在胎儿免疫系统中可能扮演着重要角色（图2）。

图2. 脐血免疫细胞占比变化

2.GDM显著增加了脐血中CXCL8+IL1B+单核细胞的数量，并增强了这些细胞的脂质吞噬和黏附能力。这些促炎单核细胞在多种经典促炎通路中富集，包括炎症反应、IFN-I信号通路、防御反应、TNF-α和NF-κB信号通路。体外实验验证了GDM增加了CXCL8+IL1B+单核细胞的占比，并增强了其脂质吞噬和黏附能力（图3）。

图3. 母体GDM对脐血单核细胞的影响

3.脐血中的CXCL8+IL1B+单核细胞在转录特性上与动脉粥样硬化斑块中的髓样细胞相似，这表明它们可能与动脉粥样硬化的发病机制密切相关（图4）。

图4. 脐血CXCL8+IL1B+单核细胞与动脉粥样硬化斑块髓样细胞的单细胞转录相关性

4. GDM组CECs的防御反应和免疫效应过程明显下调，同时通过MHC-I途径抑制T细胞的能力下调，而通过CXCL8/ACKR1途径与单核细胞和粒细胞的相互作用增加，可能通过CECs影响子代的免疫调节和炎症状态（图5）。

图5. 母体GDM对脐血CECs的影响

研究结论

李霞教授课题组的这两项研究通过深入的单细胞转录组学分析，揭示了GDM对脐血免疫细胞的不良影响，并为GDM可能导致的新生儿感染和子代动脉粥样硬化风险提供了新的潜在机制。这些发现为未来预防和治疗新生儿感染和动脉粥样硬化提供了新的思路。

专家简介

李霞 教授

主任医师  博士生导师

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任

国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任

中华医学会糖尿病学分会委员

中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组副组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员会副主任委员

湖南省医学会糖尿病学分会副主任委员

1型糖尿病联盟副主席

湖南省科技创新领军人才；湖南省青年科技奖获得者

主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等10余项基金

获得国家科技进步二等奖、湖南省科技进步一等奖等

长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究

参考文献

[1] M. Yin et al., “Adverse effects of gestational diabetes mellitus on fetal monocytes revealed by single-cell RNA sequencing,” iScience, vol. 27, no. 1, p. 108637, Jan. 2024, doi: 10.1016/j.isci.2023.108637.

[3] Y. Yu et al., “Maternal diabetes during pregnancy and early onset of cardiovascular disease in offspring: population based cohort study with 40 years of follow-up,” BMJ, vol. 367, p. l6398, Dec. 2019, doi: 10.1136/bmj.l6398.

[4] “Early developmental conditioning of later health and disease: physiology or pathophysiology? - PubMed.” Accessed: Mar. 31, 2024. [Online]. Available: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25287859/

[5] “Hyperglycemia Induces Trained Immunity in Macrophages and Their Precursors and Promotes Atherosclerosis - PubMed.” Accessed: Mar. 31, 2024. [Online]. Available: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34255973/

[6] “Immunosuppressive CD71+ erythroid cells compromise neonatal host defence against infection - PubMed.” Accessed: Mar. 31, 2024. [Online]. Available: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24196717/