2型糖尿病（T2DM）发病机制复杂，随着病情进展，胰岛β细胞逐渐衰竭，数量逐渐减少。传统阶梯治疗难以实现血糖达标，而早期/起始联合治疗能够达到血糖长期稳定控制和更好的治疗依从性，从而最大程度减缓或阻止疾病进展。丰富循证医学证据证实，基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗的临床获益优势明显。更难能可贵的是，经过不断探索与研究，全球首个基础胰岛素与长效GLP-1RA的联合制剂德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）问世，为糖尿病治疗提供了全新方向。本刊邀请中山大学附属第一医院李延兵教授进行全面解析。

聚焦：T2DM药物联合治疗的必要性

T2DM病理生理机制复杂，降糖药物通过作用于不同靶点发挥作用。针对已知的β细胞衰竭的12个不同病理生理学缺陷，目前所有降糖药的作用机制均有其局限性，单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖，联合机制互补的药物具有更大治疗优势[1-4]。联合治疗可以降低疾病负担，包括作用机制互补，提高疗效；相比更高剂量的单药治疗，疗效更好，不良反应更轻；相比多种单药治疗，可改善用药依从性和持续性。随着糖尿病病程延长，胰岛β细胞功能逐渐衰减，传统序贯联合治疗方案难以满足治疗需求，多药联合使用才能保证血糖达标[5-6]。目前，联合治疗是临床常用的T2DM血糖管理方案[7-8]。

药物联合治疗机制互补，增效减副，优质达标

01

口服降糖药（OAD）联合治疗

一项系统综述和meta分析显示，对于药物初治的不同HbA1c水平的T2DM患者，二甲双胍起始联合治疗相较于起始单药治疗，血糖控制更好[9]。VERIFY研究为期5年，纳入34个国家254个中心的新诊断成人T2DM患者，比较OAD早期联合与序贯治疗模式。结果显示，OAD早期联合治疗相较单药起始序贯治疗显著延长血糖达标时间，降低首次治疗失败风险达49%，二次治疗失败风险显著降低26%[10]（图1）。随着循证医学证据累积，2020年ADA指南引用了VERIFY研究，将早期联合治疗的证据等级由“E”提升至“A”。自此，早期联合治疗成为多部指南高证据级别推荐的新模式[11-12]。

图1. 早期联合治疗相较单药起始序贯联合治疗显著延长血糖达标时间

02

基础胰岛素+GLP-1RA联合治疗

美国一项回顾性队列研究评估真实世界中OAD治疗HbA1c≥9%的T2DM患者起始基础胰岛素和GLP-1RA的时机对血糖达标的影响。结果显示，对于OAD治疗失效的T2DM患者，早期进行基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗血糖控制更佳[13]。另一项回顾性队列研究评估了美国和英国真实世界临床实践中OAD控制不佳的成人T2DM患者启动GLP-1RA或胰岛素治疗的有效性。结果提示，在HbA1c>9%之前联合GLP-1RA或胰岛素治疗，可以最大限度提高HbA1c达标的可能性；若在开始单次注射后6~12个月HbA1c仍未达到7%，应考虑进一步强化，维持原治疗方案实现HbA1c达标的可能性较低；对于HbA1c>9.0%的患者，首次注射前就应考虑起始联合GLP-1RA和胰岛素[14]。另有回顾性观察研究评估基础胰岛素治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者联合GLP-1RA治疗的时机对临床结局和经济负担的长期影响。结果显示，对于基础胰岛素治疗血糖不达标的T2DM患者，及时联合GLP-1RA治疗获益良多[15]。

基于多项循证医学证据支持，2024年ADA指南特别强调，成人T2DM患者在起始治疗时即需考虑早期联合治疗，以缩短达到个体化治疗目标的时间。成人T2DM患者如已使用胰岛素，推荐联合GLP-1RA治疗，包括GLP-1/GIP双受体激动剂，以获得更好的血糖控制，以及体重和低血糖方面的获益[16]。

药物联合治疗延迟显著增加并发症风险

药物联合治疗延迟是普遍存在的临床现象，T2DM患者联用其他药物进行强化治疗的中位时间和HbA1c水平如图2所示[17]。美国一项真实世界研究纳入使用两种OAD≥6个月、HbA1c≥7%的T2DM患者，随访6个月。结果显示，将近2/3的T2DM患者存在强化治疗延迟[18]。强化治疗延迟会导致高血糖的“代谢记忆”效应，显著增加并发症风险[17]，还会增加患者后续血糖控制难度[19]。究其原因，治疗方案的复杂性和对低血糖的担忧是阻碍药物联合治疗的主要原因[20-21]。药物联合制剂可能成为有效解决方案。与单药治疗相比，固定剂量复方制剂具有明显优势，包括简化用药方案、降低成本、改善患者用药依从性、更少副作用和改善血糖控制等[22]。药物联合制剂最主要的目的是提高疗效和治疗依从性，实现多重获益[23]。

图2. T2DM患者联用其他药物进行强化治疗的中位时间和HbA1c水平

优化：IDegLira治疗的多重获益

随着人们对糖尿病发病机制的认识不断深入，基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗逐渐受到临床医生的认可。二者联合共同提高体内胰岛素水平，减少外源性胰岛素用量，低血糖风险小，体重增加少[24]，可谓“机制互补”、“增效减副”。对于两类经典药物的合二为一，一直被期许。经过不断探索与研发，全球首个基础胰岛素与GLP-1RA的联合制剂IDegLira问世。无论在制剂中、皮下还是各靶器官和组织，德谷胰岛素和利拉鲁肽组分均保持稳定，相互独立，互不干扰，保持各自药代学和药效学特征，与单独注射时相当，发挥互补的降糖作用[25-26]。IDegLira作为一款联合制剂，简化了基础胰岛素与GLP-1RA联合的治疗方案，提高治疗依从性，可以为T2DM患者带来多重获益，在实现强效降糖、快速达标、疗效持久和兼顾餐后的同时，具有低血糖风险小、体重获益、改善胰岛β细胞功能和心血管风险标志物等优势。

01

强效降糖

DUAL Ⅶ研究是一项3b、多国、开放、平行对照研究，历时26周，共纳入506例采用甘精胰岛素联合二甲双胍血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为IDegLira组和基础-餐时胰岛素治疗方案（即甘精胰岛素联合门冬胰岛素强化治疗组），比较IDegLira与基础-餐时胰岛素方案的疗效和安全性。结果显示，与基础-餐时胰岛素方案相比，IDegLira组降糖效果与之相当，低血糖发生率更低，且体重也得到减轻[27]（图3）。DUAL HIGH研究结果显示，在血糖水平较高、采用OAD和（或）基础胰岛素治疗的T2DM患者中，IDegLira与基础-餐时胰岛素方案相比，血糖控制效果相当、低血糖风险更低、体重增加风险低[28]。

图3. IDegLira与基础-餐时胰岛素方案相比，降糖疗效相当，低血糖风险小，体重下降

02

快速达标

一项事后分析对DUAL Ⅰ和Ⅱ研究中0~12周的数据进行分析，探讨IDegLira相较于单组分（德谷胰岛素和利拉鲁肽）在血糖控制、低血糖风险和体重变化方面发生差异的时间过程。结果显示，IDegLira相较于单组分，空腹血糖下降速度更快，实现血糖快速达标（图4）[29]。

图4. IDegLira相较于单组分，空腹血糖下降速度更快，实现血糖快速达标

03

疗效持久

2024年ADA指南将IDegLira分类为降糖效果非常高的降糖药物，引用DUAL Ⅷ研究，指出对于OAD治疗血糖控制不佳的T2DM患者，与起始基础胰岛素相比，起始IDegLira治疗具有更持久的降糖效果[16]。与甘精胰岛素U100相比，IDegLira治疗的患者维持HbA1c<7%的时间更持久，改善治疗惰性（图5）[30]。

图5. DUAL Ⅷ研究的主要终点

04

兼顾餐后

一项事后分析纳入DUAL Ⅰ延长研究和DUAL Ⅱ研究，使用两项研究中的9点血糖谱和DUAL Ⅰ延长研究中部分人群的持续葡萄糖监测数据，探讨IDegLira相较于单组分治疗对患者血糖波动的影响以及血糖控制情况。结果显示，IDegLira治疗可以兼顾餐后血糖控制，降低最大血糖波动幅度和餐后血糖波动幅度，实现平稳降糖，优化血糖控制[31]。

05

多重获益

IDegLira作为全球首个基础胰岛素GLP-1RA联合制剂，具有强效降糖、低血糖风险低、胃肠道不良反应少和减轻体重的多种临床获益。此外，IDegLira还可改善胰岛β细胞功能和心血管风险标志物，包括降低收缩压、低密度脂蛋白胆固醇、游离脂肪酸和脑钠肽水平等[32-33]，真正实现了强效降糖、优质达标。

总结

随着对T2DM病理生理机制研究的深入，人们认识到血糖调节涉及多个组织、器官和激素，且机制复杂，单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖。另外，随着糖尿病病程延长，胰岛β细胞功能逐渐衰减，需要多药联合使用才能保证血糖达标，药物联合治疗对T2DM具有重要意义。治疗方案的复杂性和对低血糖的担忧阻碍了药物联合治疗的应用，联合制剂成为可能的解决方案。IDegLira是全球首个基础胰岛素GLP-1RA的联合制剂，具有强效降糖、快速达标、疗效持久、兼顾餐后和多重获益的优势。

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