马秀梅 徐勇 西南医科大学附属医院

心血管疾病已成为全球疾病负担的主要源头。特别值得关注的是，糖尿病心肌病在糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者群体中，已成为一种频发而严重的并发症。由于糖尿病心肌病的初期症状难以察觉、病情发展迅猛、预后不佳，且当前治疗手段有限，因此，深入探讨糖尿病心肌病的发病机制和发掘有效的治疗新靶点，对临床医学和社会健康均具有重大价值。

近期，西南医科大学附属医院徐勇教授研究团队在此方面取得了进展。他们揭示了2型糖尿病中高表达的单羧酸转运蛋白4（MCT4）如何介导乳酸转运，进而加剧心脏能量代谢损伤与炎症的新机制。这项研究成果已在心血管与糖尿病学领域的权威杂志Cardiovascular Diabetology上发表。

徐勇 教授

西南医科大学附属医院

一、乳酸在心脏能量代谢与炎症调控中的核心作用

近年来，乳酸在维持心脏功能方面的关键作用逐渐受到广泛关注和重视。在心脏静息状态下，能量主要来源于游离脂肪酸，而乳酸的贡献相对较小。然而，当体力活动增加时，乳酸对心脏能量供应的贡献显著上升，其代谢产物还能有效降低心肌细胞糖脂毒性。此外，作为心脏中重要的免疫细胞，巨噬细胞与2型糖尿病相关的心脏损伤、炎症和纤维化等病理过程紧密相关。研究显示，乳酸能够调控单核-巨噬细胞中的组蛋白乳酰化修饰，进而改变其炎症特性，参与多种疾病的发展。基于这些发现，徐勇教授团队提出了一种新的科学假说——通过深入研究乳酸在心脏中的具体作用机制，并寻找调节乳酸转运的关键靶点，以优化心脏内乳酸的分布，从而减轻糖尿病引起的心肌损伤和炎症。

二、2型糖尿病心肌病小鼠模型中MCT4表达上调

为研究2型糖尿病心肌病，研究团队采用高脂饮食喂养瘦素受体敲除的Leprdb小鼠，成功构建了心肌脂毒性模型。通过转录组测序技术，筛选出一个显著上调的差异基因Slc16a3，该基因编码的蛋白为乳酸转运蛋白MCT4，负责乳酸的跨膜输出。进一步实验验证表明，在2型糖尿病小鼠的心肌细胞膜上，MCT4的表达确实上调，而负责乳酸输入的MCT1的表达则未出现显著差异（见下图）。这种异常上调导致乳酸从心肌细胞中过度排出，破坏了心肌细胞内乳酸-丙酮酸平衡，引发氧化应激和炎症反应，进一步加剧心肌损伤。

三、抑制MCT4减少脂毒性诱导的心肌细胞损伤和巨噬细胞炎症

研究团队通过体外细胞实验证实，抑制MCT4可以减少乳酸外流，改善心肌细胞氧化应激损伤与凋亡。此外，研究团队还发现乳酸排出的增加会促进巨噬细胞内的组蛋白H4K12乳酰化，进而促进炎性巨噬细胞浸润。而抑制MCT4可有效减轻巨噬细胞炎症（见下图），为改善2型糖尿病心脏炎症提供新思路。

四、MCT4抑制剂VB124改善2型糖尿病小鼠心脏损伤

为了验证上述发现，研究团队进行了动物实验。结果表明，抑制MCT4能有效减轻2型糖尿病小鼠的心肌氧化应激和病理性损伤，减少炎症巨噬细胞的浸润，并显著改善心脏功能。为了进一步探讨乳酸与糖尿病心肌病的关系，研究团队还建立了一个临床预测模型，发现外周血乳酸水平与2型糖尿病患者的舒张功能障碍之间存在显著关联（见下图）。这提示，乳酸可作为糖尿病心肌病的预后生物标志物，为临床诊断和治疗提供重要参考。

五、总结

综上所述，该研究揭示了MCT4及乳酸转运在2型糖尿病中调控心肌能量代谢和巨噬细胞介导的炎症过程的关键作用（见下图）。这些发现为理解糖尿病心肌病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对性的干预治疗策略奠定了基础。