2型糖尿病（T2DM）在基因、肠道菌群和生活方式等危险因素上与炎症性肠病（IBD）相似。本研究旨在通过双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，以评估和分析T2DM和IBD之间的因果关系，这或将为采取措施降低T2DM患者IBD的严重程度提供临床指导。

研究背景

IBD是一种由免疫异常介导的慢性肠道炎症。溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）是IBD的两种主要形式，目前影响约0.3%的世界人口，超过2000万人。IBD的病因尚不清楚。研究表明，环境因素在其发生发展中起着重要作用。此外，IBD还与吸烟、饮食、口服避孕药和疫苗接种密切相关。与其他慢性炎症性疾病类似，IBD通常发生在生命早期，并伴有许多后遗症和共病，包括风湿病、缺铁性贫血和肿瘤，加重全球疾病负担。

IBD和T2DM具有共同的发病基础，即受炎症过程、肠道菌群失调和各种信号通路之间的串扰影响。研究表明，T2DM与IBD之间存在明显的临床相关性。有研究证实了T2DM与IBD严重程度增加之间的相关性，对T2DM的遗传易感性可增加患者患胃肠道疾病的风险，特别是相较于非T2DM患者，IBD合并T2DM患者有更高的感染风险，糖尿病可能通过增加住院和感染风险而负面影响IBD的病程，造成患者生活质量下降。同样，IBD也会增加患糖尿病的风险。然而，这些研究仅证明了T2DM与IBD之间存在一定的相关性，而两者之间的因果关系尚不清楚。鉴于T2DM是一种使用降糖药物控制相对较好的疾病，探索T2DM和IBD之间的因果关系可能有助于IBD的治疗。

研究方法

研究使用双向双样本MR方法研究了T2DM与UC和CD的关系。根据MR的基本原理和核心假设，研究需遵循三个假设：①工具变量（IVs）基因型必须与暴露密切相关；②单核苷酸多态性（SNPs）与暴露-结局相关的任何混杂因素无关；③ SNPs没有通过暴露以外的任何途径影响结局。从已发表的全基因组关联研究（GWAS）中选择了T2DM和IBD的独立遗传变异作为IVs，将全基因组显著性水平设定为P<5 × 10-8，选择与暴露密切相关的SNPs。MR分析包括逆方差加权（IVW）、加权中位数法、MR Egger回归以及使用Steiger fltering和MR-PRESSO的敏感性分析。

研究结果

在系列筛选过程中，114个与T2DM和UC相关的SNPs、110个与T2DM和CD相关的SNPs、26个与UC和T2DM相关的SNPs以及37个与CD和T2DM相关的SNPs分别被筛选为UC和CD的IVs。IVs的F统计量在29.942~1578.256之间，表明弱IVs偏倚的可能性较小。

采用MR-PRESSO方法进行水平多效性检验，去除异常值（P<0.001）进行MR分析。结果显示，在UC（6968例，20464例对照）和CD（5956例，14927例对照）的数据样本中，T2DM与UC之间存在负相关因果关系[IVW，OR/95%CI：0.882/（0.826，0.942），P＜0.001]。而T2DM与CD、UC和T2DM、CD和T2DM之间的因果关系均无统计学意义（IVW，P值均≥0.05）。所有SNPs均无显著水平多效性（P＞0.05）。根据IVW方法，基因测量的T2DM水平每增加一个标准差（SD）与UC风险降低12.5%相关。

图1. T2DM与IBD之间因果关系的森林图

小结

双向MR研究结果提示T2DM对UC有负向因果作用，这可能与二甲双胍和吡格列酮的使用有关，因此或许可以考虑作为IBD患者的替代治疗，然而这还需要进一步探索。此外，T2DM与CD、UC与T2DM、CD与T2DM之间的因果关系不显著。未来可通过试验方法从细胞生物学因素、理化因素、遗传因素、免疫因素等方面进一步探讨T2DM与UC之间的具体因果机制。