糖尿病视网膜病变（DR）是1型和2型糖尿病最常见的并发症之一，是全球范围内导致低视力和失明最主要的原因。严格血糖控制是糖尿病管理的基石，可减少糖尿病微血管疾病的发生率和进展。其实除了高血糖外，低血糖也与DR有着千丝万缕的联系。在近期举办的2024华东内分泌代谢病论坛上，来自福建医科大学附属协和医院的刘礼斌教授结合最新研究从机制、管理等方面为我们阐明了低血糖与DR的关系。

一、什么是低血糖？

低血糖是指成年人空腹血浆血糖浓度低于2.8mmol/L。糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L即可诊断低血糖。低血糖好发于采用胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者；据统计，1型糖尿病（T1DM）和使用胰岛素的2型糖尿病（T2DM）患者低血糖发生率分别为74.7%、40.4%[1]。强化血糖治疗增加严重低血糖的发生风险，而低血糖是糖尿病患者实现血糖达标的主要障碍。

根据美国糖尿病协会诊断标准，将低血糖分为以下3级[2]：1级低血糖，血糖<3.9mmo1/L；2级低血糖，血糖<3.0mmo1/L；3级低血糖，又称严重低血糖，没有具体界限，发作时伴有意识/躯体改变等，需要他人帮助。

二、什么是DR？

DR是指长期高血糖及其他糖尿病相关异常（高血压、高血脂等）所致视网膜微血管损害为特征的慢性、进行性视力损害眼病，是糖尿病主要慢性微血管并发症之一。目前，中国大约有1950万DR患者，DR是亚太地区中老年人新发失明的主要病因[3]。

美国眼科学会2019年发布的《糖尿病视网膜病变国际临床分级标准》根据病变程度和发展情况将DR分为五个级别[4]（表1），分别为：无DR、轻度非增生型DR、中度非增生型DR、重度非增生型DR和增生型DR，这些级别与治疗选择及患者视力预后有关。对于有DR的患者，早期诊断和治疗是至关重要的，以避免病变进展和视力损害。

表1. 美国眼科学会2019年发布的《糖尿病视网膜病变国际临床分级标准》

三、强化降糖与DR早期恶化

针对T1DM患者的DCCT研究发现[5]，强化血糖控制（维持血糖浓度接近正常范围，HbA1c<6.5%）可为T1DM患者带来微血管获益，减少或延缓DR。针对T2DM患者的ACCORD/ACCORDION研究发现[6]，强化降糖治疗可减少T2DM患者的DR进展。

基于以上发现，即强化降糖及严格控制血糖能为糖尿病患者带来长期的视网膜微血管获益，那么，为减少及延缓DR，糖尿病患者是否应尽早采取强化降糖方案？

1982年，柳叶刀上的一篇文章首次报道了强化降糖可诱导DR早期恶化[7]，18例血糖控制欠佳及胰岛素依赖的糖尿病患者给予持续皮下胰岛素输注，其中4例合并中至重度非增殖性DR患者在给予胰岛素治疗3~6个月后，出现了明显的增殖性视网膜病变。

DCCT研究发现[8]，强化降糖组的DR早期恶化（6~12月）增加，其风险比为2.06（95%CI：1.46～1.64），进一步逻辑回归分析结果提示，强化降糖组中DR早期恶化的危险因素有基线高HbA1c、轻度或中度DR等。类似地，另一项纳入68所公立医院T2DM患者的病例对照研究发现[9]，在2年随访期间，强化组DR等级较基线加重（P=0.015），而常规组未见明显DR进展（P>0.05），两组间DR分级变化差异有统计学意义（P=0.02）。

对于强化降糖与DR的关系存在矛盾点：强化降糖长期效应可为糖尿病患者带来微血管获益，减少DR病变；而强化降糖短期效应则可能在强化降糖治疗的一年内引起微血管损伤加剧，导致DR早期恶化。为此，在最新发布的2024版ADA糖尿病诊疗标准中[2]，建议糖尿病患者优化血糖控制以减少DR发生风险或延缓病变进展，但同时也强调了在强化降糖治疗开始前评估视网膜病变状态，以避免DR早期恶化的发生。

四、低血糖引起DR的理论依据及机制

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低血糖引起DR的理论依据

临床研究：DR早期恶化假说[10]认为低血糖可能在其中扮演着重要角色。研究表明，低血糖与DR密切相关。日本的一项前瞻性队列研究发现[11]，严重低血糖是T2DM患者DR发生的独立危险因素，风险比为4.30（95%CI：1.96～9.44）。利用高胰岛素-葡萄糖钳夹技术，发现低血糖可下调视网膜反应及视觉对比敏感度[12]。另一项研究表明[13]，低血糖会减少糖尿病患者的视网膜血流灌注，降低血管密度。

基础研究：血-视网膜屏障损害是DR的早期病理改变，也是DR进展的关键环节。现有研究支持[14]，低血糖参与血-视网膜屏障的病理损伤。体内外研究证实，低血糖可破坏血-视网膜屏障，导致渗漏增加。葡萄糖剥夺会下调视网膜周细胞活性，增加细胞凋亡，刘礼斌教授课题组前期研究也发现[15]，葡萄糖剥夺可促进大脑微血管周细胞迁移及丢失。此外，低血糖也可直接损伤视网膜感光细胞[16]。

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低血糖诱导DR的病理生理机制

氧化应激：线粒体抗氧化能力不足及脂肪酸β氧化增加参与了低血糖诱导的视网膜氧化应激损伤。

细胞因子紊乱：低血糖增加视网膜Muller细胞的HIF-1α表达及核转移，上调HIF-1α依赖的促血管生成因子VEGF、Angptl4水平。低血糖可诱导VEGF表达增加，促进血管内皮钙粘蛋白的磷酸化修饰，减少紧密连接。

炎症反应：严重低血糖下调视网膜周细胞特异性蛋白PDGFR-β，增加炎症因子MMP-9的表达。

内质网应激：低血糖上调视网膜周细胞及感光细胞中Bip、CHOP等内质网应激相关蛋白的表达。

其他（自噬缺陷、凋亡等）：低血糖引起视网膜感光细胞自噬体-溶酶体融合障碍，导致自噬流阻断。

五、临床治疗管理

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目标

在强化降糖治疗实现长期微血管获益的同时，减少低血糖和DR早期恶化的发生。

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识别低血糖事件高危人群

使用磺脲类或胰岛素治疗的糖尿病患者；

低血糖反复发作伴随感知受损；

有饮食少，运动多，酒精摄入等行为。

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低血糖的管理措施

糖尿病患者教育；

T1DM患者给予连续血糖监测和胰岛素泵治疗；

T2DM患者尽量使用不易发生低血糖的降糖药物。

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DR早期恶化的风险识别及处理[17]

强化降糖治疗可导致血糖迅速下降，应引起警惕和谨慎，尤其是对于长期未控制的糖尿病和DR患者。所有患者在开始强化降糖治疗前均应进行仔细的视网膜检查；对于严重的非增生型或增生型DR，应及时行全视网膜光凝治疗。糖尿病患者强化降糖治疗1年内，对于易发生DR早期恶化（长期未控制的糖尿病、既往进展期DR）的患者，应每季度进行1次眼部监测；对于强化治疗前无或轻微DR的短期糖尿病患者，可每6个月进行1次随访。

六、结语

强化降糖治疗增加糖尿病患者低血糖发生风险，DR是亚太地区新发失明的主要原因，其特征是视网膜微血管损害。强化降糖治疗为DR带来长期微血管获益的同时，也增加了DR早期恶化的发生风险，强化降糖造成DR早期恶化风险增加的机制尚不明确，但目前已有证据支持低血糖可能在其中扮演着重要的角色。减少低血糖事件，以及尽早识别DR早期恶化高风险的患者，并制订个性化的降糖方案和治疗措施，将有助于减少DR早期恶化。

专家简介

刘礼斌

福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科

医学博士、教授、主任医师、博士生导师

中华医学会内分泌学分会常务委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

福建省医学会常务理事

福建省医学会糖尿病学分会主任委员

福建省医学会内分泌学分会副主任委员

《中华内分泌代谢杂志》编委