2020年美国糖尿病协会（ADA）发布的《糖尿病医学诊疗标准》中引入了一个全新评价血糖控制的标准——目标范围内时间（Time in Range，TIR）[1]，明确了其在血糖评估中的重要地位。不仅如此，欧美多家糖尿病国际学术机构已于2019年6月联合发布了《TIR国际共识推荐》[2]，用于指导TIR的临床运用。2023版ADA指南指出，血糖范围内时间/TIR与微血管并发症的风险相关，可用于评估血糖控制[3]。那么，TIR究竟是什么？为什么它会成为血糖评估的新指标？如何才能提高TIR？接下来，我们一起探寻这些问题的答案。

WHAT：TIR是什么？

根据《TIR国际共识推荐》[2]，TIR指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目标范围内[70~180 mg/dl（3.9~10.0 mmol/L）]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR——低于目标血糖范围（<3.9 mmol/L）的时间，TAR——高于目标血糖范围（>10 mmol/L）的时间。

TIR的产生与持续葡萄糖监测（CGM）技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态血糖图谱（AGP）报告可以提供包括TIR在内的多种参数信息（图1），医疗人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围（在目标范围内、在范围之下、在范围之上）的时间和比例[1]。

图1. CGM系统生成的AGP报告

与HbA1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/L范围内时间比例超过70%，低于3.9 mmol/L的时间比例应小于4%。

WHY：为什么TIR成为血糖评估的新指标？

TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准并应用于临床[4]，它的广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术的支持，TIR本身具有什么优势足以成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢？

TIR弥补HbA1c的不足

HbA1c一直被认为是血糖评估的金标准，反映了过去2~3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在糖尿病管理中具有重要价值。但是，HbA1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息，无法反映血糖波动等[5]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA1c的测量[6-8]。

鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度[9]，有效弥补HbA1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。

TIR与HbA1c具有良好的相关性

TIR不仅可以有效弥补HbA1c的不足，还与HbA1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述显示[10]，在糖尿病患者中，TIR与HbA1c之间存在良好的线性关系（R=-0.84，R2=0.71），TIR每增加10%（每天2.4小时），相当于HbA1c下降约0.8%。这种关系使得TIR可能成为评估血糖控制的首选指标。

TIR预测糖尿病并发症的发生风险

通过控制血糖而减少并发症的发生发展是糖尿病长期管理目标。那么，TIR是否可以预测糖尿病并发症的发生风险呢？对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。

最早关于TIR与T2DM并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展，该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的关系[11]。研究发现，随着TIR四分位数的上升，各严重程度NPDR的患病率均显著下降（趋势P值<0.001）（图2），且DR严重程度与TIR四分位数呈显著负相关（r=-0.147，P<0.001）。

图2. TIR（3.9~10.0 mmol/L）与DR进展显著负相关

随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与糖尿病并发症进展的相关性[12]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR越大，相关并发症风险越低（图3）。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。

图3. TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性

除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病（CVD）风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示，TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度（CIMT）密切相关[13]。在纳入的2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常患者（P<0.001），异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低（趋势P值<0.001）（图4）。在对CVD的常规风险因素进行调整后发现，TIR每增加10%，CIMT异常风险降低6.4%。

图4. 异常CIMT发生率随TIR增加而逐渐降低

TIR可能预测糖尿病的逆转

短期胰岛素强化治疗（SIIT）可逆转初诊T2DM患者的β细胞功能紊乱，诱导疾病缓解。2020 ADA大会上，李延兵教授团队发布了SIIT期间TIR与糖尿病缓解率的关系研究[14]。该研究在95例新诊断T2DM患者中进行，行SIIT 2~3周。停药1年后发现，糖尿病缓解率在TIR≥70%人群中显著高于TIR<70%人群（图5）。在逻辑回归模型中，校正年龄、BMI和基线HbA1c后，TIR≥70%与停药1年时糖尿病缓解率较高显著相关（OR 2.60，95%CI：1.10~6.13，P=0.03）。该结果表明，对于新诊断T2DM患者，SIIT期间的高TIR数值预示β细胞功能恢复更好，更有可能发生糖尿病逆转。

图5. SIIT期间TIR≥70%的患者1年后糖尿病缓解率更高

综上所述，TIR可以弥补HbA1c的不足，且与HbA1c具有良好的相关性，能预测糖尿病并发症的发生风险以及预测糖尿病逆转，这些优势使之成为临床血糖评估的新指标。

HOW：如何提高TIR及改善相关指标？

TIR反映了血糖控制程度，且与并发症风险密切相关，故积极提高TIR至关重要。目前，随着CGM技术成熟，聚焦于提高TIR或改善相关指标（TAR与TBR）的临床研究也越来越多。

CGM新技术有助于提高TIR

近年来，CGM技术不断突破更新，实时CGM（rtCGM）等新技术逐步应用于临床。与传统CGM相比，rtCGM可以实时显示即刻血糖值和血糖变化趋势，并设有高低血糖预警机制，这可能有助于及时调整治疗方案以改善血糖控制[5]。2019年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上报道的一项为期12周的单臂观察性研究[15]显示，与传统CGM相比，rtCGM可以显著提高TIR（49.6% vs. 42.5%，P<0.001）；混合效应模型分析显示，rtCGM的使用与TIR较高显著相关（P=0.0002）。

综上所述，TIR已经在糖尿病相关临床研究中崭露头角，研究结果令人鼓舞，对HbA1c的血糖控制金标准地位发起了挑战，有望改变糖尿病的管理评价模式。SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂以及CGM新技术均有助于提高TIR或改善相关指标，这些研究成果为药物或技术结合TIR的临床运用提供了有力支持，为血糖管理提供了新思路。

审批编号：CN-125798，有效期至2024-3-8

内容由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

参考文献

1. Diabetes Care. 2020; 43(Suppl 1): S1-S212.

2. Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019; 42(8): 1593-1603.

3. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S97-S110.

4. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2017; 9(11): 667-675.

5. 司一鸣, 等. 中华糖尿病杂志. 2018; 10(6): 386-389.

6. Bry L, et al. Clin Chem. 2001; 47(2): 153-163.

7. Ford ES, et al. J Diabetes. 2011; 3(1): 67-73.

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9. Vigersky RA. J Diabetes. 2019; 11(1): 23-31.

10. Vigersky RA, et al. Diabetes Technol Ther. 2019; 21(2): 81-85.

11. Lu J, et al. Diabetes Care. 2018; 41(11): 2370-2376.

12. Beck RW, et al. Diabetes Care. 2019; 42(3): 400-405.

13. Lu J, et al. Diabetes Technol Ther. 2020; 22(2): 72-78.

14. Presented at the American Diabetes Association 80th Scientific Sessions, 1032-P.

15. Presented at the EASD 2019, ePoster #834.

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