编者按：在近期举办的京医论坛第十二届老年内分泌峰会上，郑州大学代谢病研究中心叶建平教授就其关于2型糖尿病（T2DM）的机制探索开展的系列研究及研究成果结论进行了分享，对T2DM发病的生物学机制进行了精彩讲述，并对其临床治疗策略和药物所发挥的机制作用进行了梳理。现撷取精彩内容进行如下分享。

2型糖尿病到底是什么？

ChatGTP在回答运动如何改善T2DM时，给出了几种可能：1）运动增加胰岛素敏感性；2）促进肌肉糖原储存；3）可以降低脂肪，增加肌肉；4）调节激素的平衡；5）改善心脑肺功能。以上是基于临床观察到的，在这些功能表现背后是否存在底层逻辑？从而从根本上解决2型糖尿病的“病根”，制定2型糖尿病治疗策略。我们的答案是肯定的。

众所周知，肥胖会引起多种慢性疾病，包括T2DM。关于T2DM已被研究多年，其治疗药物和方法也很多，但T2DM到底是什么？2023年Nature Medicine上发表了一篇关于T2DM定义的国际共识，内容是[1]：T2DM是一种以β细胞胰岛素分泌功能逐渐衰退为特征的疾病，常伴有过度肥胖和胰岛素抵抗。但T2DM的“病根”是什么？目前来讲似乎还不清楚。

图1. 肥胖相关的代谢紊乱[2]  

重新定义2型糖尿病——能量过剩是病根

以基础理论为指导，叶教授研究团队对T2DM进行了重新定义：T2DM是能量过剩引起的以β细胞功能逐渐衰竭为特征的糖尿病，其生物学意义是缓解体内的能量过剩。

在能量过剩的情况下，为维持能量平衡，机体会产生3种不同阶段的代偿性反应（即3道防线）：

1）体重正常时，能量过剩驱动甘油三酯合成和脂肪组织增生，把多余的能量储存起来增加体重；

2）超重（BMI＞25kg/m2）条件下，机体为控制体重过速增长，产生胰岛素抵抗，减少糖原和甘油三酯的储存，降低体重增加速度；

3）长期肥胖时，能量过剩引发T2DM，将多余的能量（葡萄糖）以尿液形式排到体外，通过能量流失，产生减肥效果。

图2. 能量过剩引起2型糖尿病的生物学机制

挑战“炎症说”，多种模型探索T2DM发病机制

叶教授研究团队使用了多种模型探索T2DM的发病机制，重点是寻找能量过剩的信号分子。

其中包括炎症模型、肠道菌群代谢产物模型、黄连素药物治疗模型、减重手术模型。基于这些模型的研究结果，提出ATP是能量过剩启动体重增加，胰岛素抵抗和T2DM等三种代偿的主要信号分子。具体来说，在能量过剩状态下，在大量底物推动下，胰岛素敏感细胞产生ATP的代谢活动升高，导致线粒体产生过多的ATP，造成ATP供大于求的状态，引起“线粒体过热”。这种状态下，ATP在脂肪细胞中加速脂肪酸和甘油三酯的合成，造成脂肪组织增生和体重增加；在β细胞中，ATP促进胰岛素分泌，引起β细胞功能亢进，导致高胰岛素血症，促进外周组织胰岛素抵抗的发生；ATP引起β细胞衰竭后，导致高血糖和高尿糖，即T2DM。长期的ATP产生过多，抑制线粒体的再生和修复（如抑制线粒体自噬），造成线粒体功能退化。因此，糖尿病状态下线粒体功能减退是能量过剩的结果，是多器官组织功能紊乱的原因，是产生糖尿病并发症和慢性炎症的细胞学基础。慢性炎症是能量过剩的下游反应，其在全身胰岛素抵抗的发生中并不扮演决定性的作用。在过去30年中，以抑制炎症为目标的T2DM治疗策略全都以失败告终[3]。

原来如此，2型糖尿病治疗策略新分类

线粒体产生过多的ATP是问题根源，缓解能量过剩，缓解线粒体底物压力就可以缓解胰岛素抵抗和T2DM，从而带来获益。如果把能量比作洪水，线粒体比作水库，过多的洪水（能量）在水库里会造成漫堤或者溃坝，这种情况下，线粒体也会有相应的“泄洪”渠道，比如合成以下产物：氨基酸、核苷酸、胆固醇、脂肪酸/脂肪、酮体、葡萄糖、产生热量和ATP等。这些物质的合成过程需要能量，启动每一种物质的合成通路，相当于开放一条“泄洪”渠道，产生能量“泄洪”效应。肝脏可以利用以上所有的泄洪渠道缓解能量过剩，T2DM是肝脏细胞葡萄糖泄洪渠道过度开放，肾脏同时开启备用“泄糖”渠道，升高尿糖的结果。这些渠道可以通过药物准确调控，如胰岛素可关闭肝脏泄糖渠道，阻断泄洪；SGLT2抑制剂（如达格列净类药物）可开放肾脏泄糖渠道，促进泄洪。两种药物均可降糖，但作用原理不同，长期疗效不一样。

从能量平衡的角度出发，可以将临床上治疗T2DM的策略和药物分为三类：

第一类：限制能量摄入类，包括减重手术、二甲双胍、糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）、限食疗法等；

第二类：促进能量储存类，主要是罗格列酮、胰岛素、磺脲类药物；

第三类：增加能量排泄/消耗类，比如达格列净（SGLT2抑制剂）类药物、体育锻炼、增加产热。

其中促进能量储存类仅把能量从血管转移至脂肪、肝脏、肌肉里，体内总的能量过剩并未得到解决，只是改善了能量分布。GLP-1类药物同时具备限制能量摄入、促进能量储存、促进能量消耗3种作用。

写在最后

叶教授以全新的视角讲述了能量过剩在T2DM发生发展过程中的作用。从生理学的角度来看，胰岛素抵抗和T2DM是人体对能量过剩的反馈抑制机制，以此来缓解能量过剩，控制体重。所以，胰岛素抵抗和T2DM可能是人体对能量过剩的一种自我保护机制。在这种观点的支持下，治疗T2DM的主要策略是缓解能量过剩，而运动可以通过消耗能量，改善能量的储存和动员能力，进而发挥治疗作用。该套观点可全面解释减重手术治疗T2DM的细胞和分子机制[4]。

参考文献

1. Tobies, et al. Nature Medicine. 29:2438-2457,2023.

2. Muller, TD. et al. Nat Rev Drug Discov. 2022,21:201-223.

3. J. Ye. Frontiers of Medicine. 2021,15:372-382.

4. J. Ye, Y. Hu, C. Wang, H. Lian and Z. Dong. Trends Endocrinol Metab. 2023,34:590-600.

专家简介

叶建平 教授

· 郑州大学特聘教授，郑大代谢病研究中心，郑州市肥胖和代谢性疾病重点实验室主任,博导

· 研究糖尿病发病机制，代表工作包括：(1)提出“线粒体过热”理念解释肥胖引起二型糖尿病的机制；(2)发现肥胖通过脂肪缺氧导致炎症，促进能量代谢；(3)发现肠道细菌产物丁酸钠通过诱导能量代谢产生减肥和胰岛素增敏作用。

· 全球2%顶尖学者，发表SCI文章180余篇，引用1.8万余次，H指数68

· 现任“Obesity Medicine”杂志主编，“Acta of Pharmaceutica Sinica B”(IF:14.9) 杂志副主编

· 曾任美国路易斯安那州立大学终身教授，上海交通大学糖尿病研究所特聘教授

· 曾任NIH基金常务评审专家，中国自然科学基金二审专家，北美华人糖尿病学会(CADA)主席和副主席

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