医生：你这血糖又高了啊，糖化血红蛋白都8.7%了，是不是没好好吃药？
老王：有时候忙就忘吃了......
医生：这可不行啊，上次只给你开了二甲双胍，这次再加个药，回去要按时吃药啊。
老王：好的，谢谢医生。
然而......老王回家后又一次把医生的话抛在了脑后。
这样的情景几乎每天都在内分泌科门诊上演，从中也可以看出我国血糖管理面临的两大难题：治疗达标率低和患者依从性差。一项全国性横断面调查显示，在接受糖尿病药物治疗的患者中血糖达标率不足50%[1]，而患者依从性较差、联合治疗过晚是其中的主要原因[2]。那么，如何进一步优化治疗方案，提升血糖达标率，改善患者依从性？
01 尽早启动联合用药，提升血糖达标率
研究显示，血糖控制与糖尿病大血管及微血管密切相关，并且长期高血糖带来的大血管并发症是不可逆的[3]。因此，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》[4]指出，对于新诊断、年轻、无严重并发症或合并症的T2DM患者，建议及早严格控制血糖，以降低糖尿病并发症的发生风险。
然而，糖尿病的病理机制复杂，单一药物难以解决问题。一项大型观察性队列研究显示，多数患者在最初单药治疗中未能达到血糖目标，而在达标患者中，仅30%在3年内继续维持血糖达标[5]。而及早启动联合用药进行强化治疗有助于提升血糖达标率。一项纳入5870例T2DM患者的回顾性研究显示，早期联合用药强化组控糖达标的几率高于中期（增加23%）、晚期强化治疗（增加36%）及单药治疗组（增加44%）（图1）[6]。
图1. 早期联合用药相较其他时机联合用药或单药治疗增加血糖达标的几率
02 FDC简化治疗方案，改善患者依从性
依从性差是影响血糖达标的又一重要因素。研究显示，导致患者服药依从性差的因素有年龄大、存在药物的不良反应、服降血糖药种类及次数多、糖尿病认知差、医疗费自费等[7]。一项回顾性研究显示，联合治疗的患者依从性较单药治疗差[8]。那么，有没有可以既兼顾联合治疗疗效，又不影响患者治疗依从性的药物？还真有！DPP‑4i/二甲双胍固定复方制剂（FDC）。2020年发布的《二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议》（简称《专家建议》）[9]指出，DPP4i/二甲双胍FDC降糖治疗的优势包括：
DPP‑4i/二甲双胍FDC的降糖疗效优于其中任一等剂量的单药，更适合于HbA1c较高而需要起始联合治疗的T2DM患者。
DPP‑4i/二甲双胍FDC治疗可以减少为了控制血糖达标而依靠单药增加剂量所带来的一些不良反应，以及降低治疗失败的风险。
DPP‑4i/二甲双胍FDC方案简便、可减少服用药片数量，患者心理接受度更高，有助于提高治疗依从性。
因此，建议对于HbA1c≥7.5%的新诊断T2DM患者、单药治疗未达目标者以及正在联合用药者使用DPP-4i/二甲双胍FDC进行治疗。
03 利格列汀二甲双胍FDC更多优势，助力早期降糖达标
利格列汀二甲双胍FDC（欧双宁®），基于利格列汀和二甲双胍降糖机制互补的优势，可覆盖T2DM多种病理机制，如胰岛β细胞受损胰岛素分泌降低、胰高血糖素分泌增多、肠促胰素效应降低、脂解作用增强、肝糖生成增多、葡萄糖摄取降低等，进而增强降糖效果。
强效达标，FDC可进一步助力血糖控制
一项在亚洲开展的为期24周、随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，纳入血糖控制不佳的T2DM患者306例，患者以2:1比例随机接受二甲双胍联合利格列汀5 mg或安慰剂治疗，评估二甲双胍联合利格列汀的疗效和安全性。结果显示，在基线HbA1c≥8.5%患者中，利格列汀联合二甲双胍降低HbA1c 1.01%，而在基线HbA1c≥7%患者中，利格列汀联合二甲双胍组血糖达标率（HbA1c＜7%）是对照组的近4倍（图2）[10]。
一项大型的数据源于阿德尔菲糖尿病特定项目（DSP）的国际多中心的研究，其中使用DPP-4i的FDC或自由联合方案的数据（n=533）由患者自己完成问卷，比较患者接受FDC和自由联合方案的数据（n=562）。结果显示，与使用自由联合方案相比，T2DM患者使用FDC，HbA1c降幅更显著（P=0.002），提示与自由联合相比，FDC可进一步助力血糖控制[11]。
目前唯一不额外增加肾脏负担的DPP-4i FDC
肾脏是人体排泄药物及其代谢物的最重要器官。根据药品说明书，二甲双胍经过肾脏排泄的比例为90%，而DPP-4i分别为西格列汀87%、维格列汀85%、阿格列汀76%、沙格列汀75%，而利格列汀仅约5%（图3）[12-17]，这提示利格列汀与二甲双胍组成FDC时，不会进一步增加肾脏排泄负担。
此外，一项纳入32项RCT的网格荟萃分析显示，与西格列汀联合二甲双胍相比，利格列汀联合二甲双胍的疗效相当，低血糖风险更低（OR=0.24，P＜0.05）[18]。
减少服药数量，可将治疗依从性提高28%
一项回顾性队列研究，旨在分析比较T2DM患者使用FDCs和自由剂量组合（LDC）的治疗结果。结果显示，与使用自由联合方案（n=10 771）相比，T2DM患者使用FDC（n=12 590）可将治疗依从性提高28%（P＜0.001）（图4）[19]。
图4. 与自由联合方案相比，FDC可提升依从性的幅度
较自由联合方案的治疗费用更低，可减轻患者经济负担
研究显示，与使用自由联合方案相比，使用FDC的糖尿病患者治疗费用显著降低（P＜0.001）[20]。同时，从临床使用角度看，FDC通常较两种药物的自由联合方案的治疗费用更低，可减轻患者经济负担[21]。
敲重点
我国糖尿病管理面临治疗达标率低、依从性差问题。尽早启动联合用药和简化治疗方案，有助于提高血糖达标率和患者依从性。
利格列汀二甲双胍FDC（欧双宁®）因具有强效达标、简化治疗方案、安全性好以及经济负担小等优势，在早期降糖达标中发挥重要作用。
*仅供相关医药专业人士参考
参考文献：
1. Li Y, Teng D, Shi X, Qin G, et al. BMJ. 2020 Apr 28;369:m997. doi: 10.1136/bmj.m997.
2. 《以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识》编写组. 以二甲双胍为基础的固定复方制剂治疗2型糖尿病专家共识. 中华糖尿病杂志，2022，14(12):1380-1386. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20220930-00505
3. 李倩,马建华.固定复方降糖药在2型糖尿病治疗中更具优势?[J].中国实用内科杂志, 2022, 42(11):894-898.DOI:10.19538/j.nk2022110104.
4. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版). 国际内分泌代谢杂志，2021，41(05):482-548. DOI:10.3760/cma.j.cn121383-20210825-08063
5. Cook MN, Girman CJ, Stein PP, et al. Initial monotherapy with either metformin or sulphonylureas often fails to achieve or maintain current glycaemic goals in patients with Type 2 diabetes in UK primary care. Diabet Med. 2007 Apr;24(4):350-8. doi: 10.1111/j.1464-5491.2007.02078.x.
6. Rajpathak SN, Rajgopalan S, Engel SS. Impact of time to treatment intensification on glycemic goal attainment among patients with type 2 diabetes failing metformin monotherapy. J Diabetes Complications. 2014 Nov-Dec;28(6):831-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2014.06.004.
7. 王桂花.影响糖尿病药物治疗依从性相关因素及干预措施[J].工企医刊, 2011, 24(4):7-8.DOI:10.3969/j.issn.1001-814X.2011.04.004.
8. Dailey G, Kim MS, Lian JF. Patient compliance and persistence with anti-hyperglycemic therapy: evaluation of a population of type 2 diabetic patients. J Int Med Res. 2002 Jan-Feb;30(1):71-9. doi: 10.1177/147323000203000111.
9. 中华医学会内分泌学分会神经与内分泌学组. 二肽基肽酶4抑制剂/二甲双胍固定剂量复方制剂的临床应用专家建议.中华糖尿病杂志，2020，12(12):949-953. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20201104-00653
10. Wang W, Yang J, Yang G, et al. Efficacy and safety of linagliptin in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin: A multinational 24-week, randomized clinical trial. J Diabetes. 2016 Mar;8(2):229-37. doi: 10.1111/1753-0407.12284.
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12. 二甲双胍说明书
13. 盐酸西格列汀片说明书
14. 维格列汀片说明书
15. 阿格列汀片说明书
16. 沙格列汀片说明书
17. 利格列汀片说明书
18. Keshavarz K, Lotfi F, Sanati E, et al. Linagliptin versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a network meta-analysis of randomized clinical trials. Daru. 2017 Oct 25;25(1):23. doi: 10.1186/s40199-017-0189-6.
19. Lokhandwala T, Smith N, Sternhufvud C, et al. A retrospective study of persistence, adherence, and health economic outcomes of fixed-dose combination vs. loose-dose combination of oral anti-diabetes drugs. J Med Econ. 2016;19(3):203-12. doi: 10.3111/13696998.2015.1109518.
20. Lokhandwala T, Smith N, Sternhufvud C, et al. A retrospective study of persistence, adherence, and health economic outcomes of fixed-dose combination vs. loose-dose combination of oral anti-diabetes drugs. J Med Econ. 2016;19(3):203-12. doi: 10.3111/13696998.2015.1109518.
21. Bell DS. Combine and conquer: advantages and disadvantages of fixed-dose combination therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Apr;15(4):291-300. doi: 10.1111/dom.12015. Epub 2012 Oct 25.
版本编号：2023年06月07日
利格列汀二甲双胍片 (Ⅱ)简明说明书信息
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警告：二甲双胍相关乳酸酸中毒
完整的警告请参见本品的完整说明书【注意事项】。
1. 已有上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢型心率失常发生。其症状包括不适、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和腹痛。实验室异常包括血乳酸水平升高（>5 mmol/L）、阴离子间隙酸中毒（不具有酮尿或酮血症证据）、乳酸/丙酮酸比值增加；同时伴有血浆二甲双胍浓度一般>5 mcg /mL.
2. 危险因素包括肾功能不全、合并使用某些药物、年龄≥65岁、使用造影剂的放射成像检查、手术和其他操作、缺氧状态、过度饮酒和肝功能损害。这些高危人群的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险降低和控制措施参见说明书完整信息。
3. 如果怀疑二甲双胍相关乳酸酸中毒，请停止服用本品并且到医院开始一般支持性措施。建议立即进行血液透析。【药品名称】
通用名称：利格列汀二甲双胍片 (Ⅱ)商品名称：欧双宁®/Trajenta Duo®【规格】
利格列汀二甲双胍片(Ⅱ)：每片含利格列汀2.5 mg与盐酸二甲双胍850 mg。【适应症】本品配合饮食控制和运动，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。【用法用量】
推荐给药剂量本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5 mg利格列汀/1000 mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。肾功能损害患者的推荐给药剂量
应在开始使用本品治疗前评估肾功能，并在此后进行定期评估。本品禁用于肾小球滤过率估算值（eGFR）低于45 mL/min/1.73 m2的患者。如果患者的eGFR后续降至低于45 mL/min/1.73 m2，则停用本品。
因碘化造影剂成像程序中止治疗向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用本品。在成像检查完成至少48小时后重新评估eGFR；如果肾功能稳定，则重新开始使用本品治疗。【不良反应】
以下描述了以下严重不良反应：Ÿ 乳酸酸中毒Ÿ 胰腺炎Ÿ 心力衰竭Ÿ 与已知会引起低血糖的药物合用Ÿ 超敏反应Ÿ 维生素B12水平Ÿ 大疱性类天疱疮上市后经验
产品上市后下列不良反应被识别。但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的，通常情况下，不能确切地估计出这些不良反应的发生频率，也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。
利格列汀·急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎·超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病·重度、致残性关节痛·皮疹·大疱性类天疱疮·口腔溃疡、口腔炎·横纹肌溶解
二甲双胍•胆汁淤积性、肝细胞性和混合性肝损伤对于偶见、罕见和十分罕见的不良反应，请参阅本品在中国最新批准的产品说明书。
【禁忌】本品禁用于下列情况的患者：·重度肾功能衰竭（eGFR低于45 mL/min/1.73 m2）；·急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒；·可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；·可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；·严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；·糖尿病昏迷前驱期；·肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；·维生素B12、叶酸缺乏未纠正者；·对利格列汀、二甲双胍或本品中的任何辅料存在超敏反应，在使用利格列汀时，例如发生过速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性；【注意事项】
乳酸酸中毒如果怀疑出现二甲双胍相关乳酸酸中毒，在医院环境下应立即给予一般支持性治疗措施，同时立即停用本品。在诊断为乳酸酸中毒或者强烈怀疑出现乳酸酸中毒的服用本品治疗患者中，建议立即进行血液透析，以纠正酸中毒，并去除蓄积的二甲双胍（在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的透析清除可高达170 mL/min）。血液透析经常可使症状逆转并恢复。肾功能损害：上市后二甲双胍相关乳酸酸中毒病例主要见于具有严重肾功能损害的患者中。二甲双胍蓄积以及二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险随着肾功能损害严重程度的增加而增加，因为二甲双胍主要经肾脏排泄。胰腺炎
一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。心力衰竭
心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高。心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高。稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍。已经在针对DPP-4抑制剂类别的两种其他成员开展的心血管结局试验中观察到了DPP-4抑制剂治疗与心力衰竭间的相关性。这些试验评价了2型糖尿病以及动脉粥样硬化性心血管疾病患者。存在心力衰竭风险的患者（例如存在心力衰竭既往病史以及存在肾功能损伤病史）开始治疗前，应考虑本品的风险和获益，并在治疗期间观察此类患者的心力衰竭体征和症状。告知患者心力衰竭的特征性症状，并在发现此类症状时立即报告。如果出现心力衰竭，应根据当前治疗标准进行评价和管理，并考虑停用本品。
肾功能损害二甲双胍主要经肾脏排泄，发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。本品禁用于肾小球滤过率估算值（eGFR）低于45 mL/min/1.73 m2的重度肾功能损害患者 。如果因肾功能损害证据停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。利格列汀在肾功能损害的患者中使用时，无需进行剂量调整。肝功能损害肝功能损害患者使用二甲双胍可能会导致乳酸酸中毒。不建议肝功能损害患者使用本品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍，但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。
哺乳期二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳，目前尚无有关以下方面的信息：人类乳汁中是否存在本品或利格列汀、对母乳喂养婴儿的影响、或对泌乳的影响。报告二甲双胍存在于人乳汁中的已发表研究有限 [参见数据]。但是，由于信息不足，不能确定二甲双胍对哺乳婴儿的影响，且没有二甲双胍对乳汁生成产生影响的现有信息。因此，应该结合母亲对本品的临床需求、本品对哺乳婴儿的潜在不良影响、母体基础疾病对哺乳婴儿的潜在不良影响，考虑哺乳对婴儿带来的发育和健康获益。
【儿童用药】18岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未确立。
【老年用药】利格列汀极少经肾脏排泄，然而二甲双胍主要经肾脏排泄。考虑到随着年龄的增长肾功能会降低，所以随着年龄的增长应谨慎使用本品。
【药物相互作用】与二甲双胍的药物相互作用碳酸酐酶抑制剂托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂（如唑尼沙胺，乙酰唑胺或双氯非那胺）经常会使血清中碳酸氢盐浓度降低，诱导非阴离子间隙，高氯代谢性酸中毒。上述药物与本品合并用药可能会增加乳酸酸中毒风险。应考虑对这些患者进行更为频繁地监测。
可降低二甲双胍清除率的药物一些药物可能会影响通常参与二甲双胍肾脏消除的肾小管转运系统（例如，有机阳离子转运体-2 [OCT2]/多药及毒性化合物外排转运体[MATE]抑制剂，如雷诺嗪、凡德他尼、度鲁特韦和西咪替丁），合并使用这些药物与本品可能会增加二甲双胍全身暴露并可能增加乳酸酸中毒的风险。应考虑合并用药的获益和风险。
酒精已知酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应警告患者，在本品用药期间不能过量饮酒。
与利格列汀的药物相互作用P-糖蛋白和CYP3A4酶诱导剂利福平可降低利格列汀暴露，表明当与强P-糖蛋白诱导剂或CYP 3A4诱导剂联合应用时，利格列汀的疗效可被降低。由于本品是利格列汀和二甲双胍的固定剂量复合制剂，当有必要与强P-糖蛋白诱导剂或CYP 3A4诱导剂合并使用时强烈建议使用替代治疗（不含利格列汀）。
胰岛素促泌剂或胰岛素本品与胰岛素促泌剂（如磺脲类药物）或胰岛素联合用药可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖症的风险。
影响血糖控制的药物使用某些药物往往会产生高血糖症并使血糖失去控制。这些药物包括噻嗪类和其他利尿剂，糖皮质激素，吩噻嗪类，甲状腺药物，雌激素，口服避孕药，苯妥英，烟酸，拟交感神经药，钙通道阻断剂和异烟肼。当给予本品的患者使用这些药物时，应密切观察患者以使其血糖能得到适当的控制。当使用本品的患者停用这些药物时，应密切观察患者是否有低血糖症。
【药物过量】在发生本品药物过量时，联系毒物控制中心。通过血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流动力学状况下，二甲双胍的清除经透析可高达170 mL/min。因此对于怀疑使用本品过量的患者，进行血液透析对于除去蓄积的二甲双胍可能产生一定的效果。二甲双胍曾发生过二甲双胍过量，包括摄入的量超过50g。约有10%的病例报告发生了低血糖症，但未建立与二甲双胍之间的因果关系。约有32%二甲双胍过量的病例中报告发生了乳酸酸中毒。
【药代动力学】健康受试者生物等效性研究的结果表明使用本品2.5 mg/500 mg、2.5 mg/850 mg和2.5 mg/1000 mg复方片剂，与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂生物等效。随餐服用利格列汀2.5 mg/盐酸二甲双胍1000 mg固定剂量复方片剂未导致利格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的AUC无变化，但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了18%。研究发现，在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了2小时。这些变化不太可能具有临床意义。
【贮藏】密闭，不超过25℃保存。请置于儿童不可触及处。在处方前，请参阅本品在中国最新批准的产品说明书。
京公网安备 11010502033361号
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