编者按

甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌的碱性单链多肽类激素，作用为调节人体内钙和磷的代谢，促使血钙水平升高，血磷水平下降。通常，PTH测定能帮助判断甲状旁腺功能，那么当PTH升高，就一定是甲状旁腺功能出现了异常吗？北京大学人民医院内分泌科周灵丽副主任医师分享了一例嗜异性抗体导致PTH假性升高的临床病例诊治经过，并抽丝剥茧地讲述了嗜异性抗体的相关特征。

病例简介

患者男性，65岁，主因“乏力1年，发现PTH升高1月”入院。

现病史：患者因诊断为“直肠癌肺转移”在外院规律行化疗和靶向药物治疗，包括奥沙利铂、贝伐珠单抗、伊立替康及信迪利单抗。近1年逐渐出现乏力症状，查皮质醇水平偏低，甲功降低，给予强的松、优甲乐口服治疗。1月前偶然间发现PTH明显升高，为1366pg/ml（15.0~65.0pg/ml ），复查仍明显升高，为1297pg/ml。多次查血钙轻度偏低或正常，为2.10~2.39mmol/L（2.2~2.55mmol/L），血磷、降钙素、25OHD均正常，肝功能、肾功能正常，甲状腺旁腺彩超未见明显占位。甲状旁腺双时相显像及全身延迟显像，均未见异常放射性摄取增高灶。否认骨痛、骨折、泌尿系结石病史。

实验室检查（外院）（表1）：

注：*使用糖皮质激素过程中。

初步诊断：1、甲旁亢，2、直肠癌肺转移，3、肾上腺皮质功能减退（PD-1相关可能性大）。

入院后，为明确诊断对患者进行一些实验室检查（表2）

表2. 实验室检查结果（本院）

此外，尿常规、TGAb、TPOAb、TRAb、生长激素、胰岛素样生长因子、血免疫固定电泳、尿免疫固定电泳未见异常。

病例分析及诊断思路

面对PTH持续升高，我们常常考虑原发甲旁亢、甲状旁腺癌、假性甲旁减、肿瘤分泌PTH/PTHrP，进行鉴别诊断。然而进一步分析发现该患者的病例特点包括：（1）具有肿瘤病史，（2）PTH持续升高，（3）血钙、磷、25OHD基本正常，（4）24小时尿钙轻度升高，（5）肾功能正常，（6）否认肾结石，（7）甲状腺旁腺彩超未见占位，（8）甲状腺旁腺扫描未见摄取增加。基于这些特征，基本排除了以上诊断。
那么，究竟是谁在背后捣鬼呢？结合患者既往病史，前期曾使用单抗治疗，我们怀疑患者机体产生了嗜异性抗体，干扰了PTH的测定。为了验证这一假说，我们先后采用了聚乙二醇沉淀法、其他公司的试剂盒和小鼠血清封闭等方法对患者的血清进行了一系列的实验。结果显示，聚乙二醇沉淀后患者的PTH水平降至正常（55.46pg/ml）（表3），采用其他公司的试剂盒（分别为西门子公司和贝克曼公司）检测提示PTH水平正常（表4）。经小鼠血清处理后的患者血清所测PTH水平较加入小鼠血清之前降低78.3%，而甲旁亢患者的PTH水平则不受影响（表5）；以上结果证实本例患者血清中存在异嗜性抗体，干扰了PTH的测定，从而排除了甲状旁腺机能亢进症的诊断。

                                                                                                                     注：*新鲜C57小鼠混合血清处理

最终，该患者的诊断为：人抗鼠抗体致PTH假性升高、肾上腺皮质功能减退、 甲减。

究其源：何为嗜异性抗体？

嗜异性抗体（HA）是由已知的或未知的抗原物质刺激人体产生的一类具有足够滴度、能与多个物种的免疫球蛋白发生相对弱的结合的多重特异性的免疫球蛋白。这是一种人体内源性抗体，产生原因包括长期直接接触动物、进食受污染的食品（如未经高温消毒的鲜奶）、接受单克隆动物抗体免疫疗法或接种来源于动物血清或组织的疫苗、感染、输血后产生。HA能够与许多动物免疫球蛋白（常存在于一些检测试剂中）的片段结合，干扰实验，导致错误结果出现（表6），可分为人抗小鼠抗体HA（HAMA）、人抗兔抗体（HARA）、人抗羊抗体（HAGA）。其中，HAMA与小鼠抗体特异性结合，由于商业化诊断免疫分析较多使用小鼠单克隆抗体, 所以 HAMA 干扰是最常见的一种类型。

解其困：如何去除HA干扰？

目前，去除HA干扰的主要手段包括稀释法、物理化学技术、阻滞法及不同的测定方法。

稀释法：如果样本HA浓度含量不是很高，且它所造成的干扰不是很大时，稀释法是可以减少它的干扰，但不能完全消除。

物理化学技术：可通过超速离心、样本加热、凝胶过滤或色谱、三氯乙酸沉淀、聚乙二醇（PEG）、巯基抗原和清洁剂或增加固定蛋白A和蛋白B来消除Ig片段降低干扰。20世纪60年代非离子型聚合物开始用于分离血纤维蛋白原和免疫球蛋白，分子量4000以上的PEG可以用来沉淀蛋白质。聚合物有较强的亲水性，使生物大分子脱水而发生沉淀；也可以与生物大分子之间以氢键相互作用形成复合物，在重力作用下形成沉淀；或通过空间位置互斥，使生物大分子被迫挤聚在一起而发生沉淀。

阻滞法：利用非特异性和特异性阻断剂与HA结合从而达到减少干扰。特效阻滞剂主要有Ig抑制试剂和HA阻滞试剂,一般为鼠单克隆抗体。

使用不同的测定方法：利用不同厂家生产的单克隆抗体存在的差异，减低体内HA的干扰。

结语

这一例嗜异性抗体导致PTH假性升高的临床病例为临床医生提供了另一种临床诊断思维，在明确诊断的同时也避免患者承受因一系列的检查和治疗带来的经济负担和精神压力。在以患者为中心的理念下，深入分析病例特点、集思广益、大胆假设、小心求证也是医者仁心！

专家简介

周灵丽 副主任医师

北京大学人民医院

研究方向：糖尿病发病机制及诊治方案，甲状腺相关性眼病

学会任职：第二届北京医学会内分泌学分会青年委员；

中华医学会内分泌学分会电解质紊乱学组委员；

北京围手术期医学研究会内分泌代谢专委会学术秘书；

中国老年医学会共病精准诊疗分会第一届委员会委员

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