编者按：微血管病变参与了2型糖尿病（T2DM）及其血管并发症的发生和发展过程，其机制包括微血管功能受损导致外周肌肉组织出现胰岛素抵抗、胰岛微血管功能异常导致胰岛β细胞生理功能受损等。以原研药导升明® 为代表的羟苯磺酸钙临床应用已超过50年，对其直击微血管病变机制的认识不断加深，羟苯磺酸钙缓解T2DM及其并发症的作用已在糖尿病的全病程管理中受到关注。本刊特邀复旦大学附属华山医院内分泌科李益明教授谈一谈关于糖尿病事件链中的“微”机管理，现与大家分享其观点。

《国际糖尿病》：微循环障碍在糖尿病的疾病进程中是因还是果？微血管保护在T2DM全事件链管理中有哪些作用和意义？

李益明教授

糖尿病与微血管病变更为微妙的关系已得到进一步认识，即二者互为因果。在糖尿病全事件链管理中，应从糖尿病高危因素阶段开始重视微血管病变的预防和治疗，而且贯穿于整个疾病周期，以延缓疾病进展，改善预后。

既往观点认为，微血管病变是糖尿病进程中出现的慢性并发症，糖脂代谢异常是其发病的基础。现在越来越多的研究发现，微血管病变不仅仅只是高血糖导致的微血管特异性变化，还参与了T2DM的发病。因此，糖尿病前期人群也可能出现微血管病变。

微血管病变是如何参与T2DM的发生呢？研究发现超重、肥胖、遗传等高危因素可能是微血管病变的重要原因，这些高危因素通过改变脂肪组织和肌肉组织中微血管的内皮细胞内信号通路，导致微血管病变发生。组织中单位体积内的微血管密度减少、微血管的通透性降低，又导致脂肪和肌肉组织对葡萄糖的摄取障碍，从而出现胰岛素抵抗，最终导致T2DM发生。随着高血糖的出现，微血管病变又进一步加剧。此外，胰腺微循环障碍还可导致胰岛β细胞功能受损，胰岛素分泌减少，从而促进高血糖发生。总之，微血管病变可通过减少外周组织对葡萄糖的摄取及胰岛素的分泌参与T2DM的发病。微血管病变贯穿糖尿病全病程的始终，与糖尿病相互作用，形成恶性循环，最终出现糖尿病肾脏病变（DKD）、糖尿病视网膜病变（DR）等一系列血管并发症。

《国际糖尿病》：DR和DKD是临床常见的糖尿病微循环并发症，羟苯磺酸钙治疗DR和DKD的血管保护机制有哪些？

李益明教授

羟苯磺酸钙针对微血管病变的发病机制，多重作用机制保护微血管，兼顾DR和DKD。
目前，大部分用于治疗DR或DKD的药物，主要是针对糖尿病在不同组织中引起的功能性变化，如ACEI/ARB降低DKD患者蛋白尿，并非针对DR或DKD的发病机制，故不能做到异病同治。研究表明，氧化应激和炎症反应导致的微血管渗漏、血管内皮生长因子（VEGF）增多引起的新生血管增殖性改变，是DR和DKD的重要发病机制。羟苯磺酸钙针对微血管病变的作用机制如下：
1.羟苯磺酸钙的分子结构里含有酚羟基和羟苯磺酸基团，因此同时具有抗氧化应激和抗炎作用，可以减少白细胞和中性粒细胞黏附，抑制炎症级联反应，改善内皮功能障碍和血管高通透性，减少渗出，减轻血管损伤。
2.羟苯磺酸钙通过干扰硫酸乙酰肝素的VEGF结合位点，降低VEGF与其受体的结合，阻断后续信号通路的级联反应，抑制新生血管形成，协助维持微血管系统的完整性。
3.羟苯磺酸钙通过提高一氧化氮合酶（NOS）活性，抑制内皮素-1，恢复内皮依赖性血管舒张功能。
4.羟苯磺酸钙通过下调内皮素受体A和B（分别参与微血管损伤和神经退行性病变）的表达，降低血液粘稠度和血小板聚集。
由于羟苯磺酸钙从机制上保护微血管，延缓T2DM及其并发症的发生发展，改善预后，为更多糖尿病患者带来获益，因此，被我国指南和共识一致推荐用于糖尿病微血管病变的治疗。在中国《糖尿病微循环障碍临床用药专家共识（2021年版）》中，羟苯磺酸钙是唯一具有A级证据和Ⅰ类推荐的针对DR的特异性口服药物；同时也被推荐用于DKD治疗。

《国际糖尿病》：羟苯磺酸钙临床应用已超50年，还被中国宇航员带上太空，其在改善微循环障碍中具有怎样的临床应用前景？

李益明教授

随着大家对老药的新认识，羟苯磺酸钙将为临床提供更好的帮助。
微血管、微淋巴管及流动于其管腔中的体液共同组成机体微循环系统。该系统是机体细胞与内环境之间信息交流和物质交换的重要途径，参与维持机体各组织器官正常生理功能，是具有独特功能的器官单元。若微循环结构和功能发生异常，将导致其不能与组织和器官的代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态。羟苯磺酸钙之所以能随宇航员进入太空成为常备药物之一，主要是因为其可以帮助宇航员改善失重状况下因微循环障碍而产生的不适，如水肿、下肢沉重、压力感、毛细血管渗血等。因此，随着大家对老药的新认识，羟苯磺酸钙将展现更多的临床新用途。

结语

微血管保护可为T2DM防治提供新方向，在糖尿病全事件链管理中，应从高危因素阶段开始重视微血管病变的预防和治疗，而且贯穿于整个疾病周期，以延缓疾病进展，改善预后。羟苯磺酸钙是指南推荐的微血管保护药物，具有抗炎、抗氧化、抗血管再生作用，在临床已广泛用于治疗DR和DKD等糖尿病微血管并发症。随着对老药的更多新认识，羟苯磺酸钙将为临床提供更好的帮助。

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