均能带来HHF获益

在CANVAS研究和CREDENCE研究有基线eGFR数据的T2DM合并CV高风险和/或慢性肾脏疾病（CKD）的患者中，eGFR60 ml/min/1.73m2者各有1919例、2972例、9649例。14 540例患者中位随访130周期间，共发生672例HHF事件，357例（53%）仅发生1次事件。结果显示：

卡格列净治疗降低首发HHF事件风险（HR 0.58，95%CI：0.48~0.70，P< 0.0001），再发HHF事件风险也有下降趋势（HR 0.67，95%CI：0.46~0.96，P= 0.0290）（图1）。

卡格列净治疗还降低了总体HHF事件（事件比0.63，95%CI：0.54~0.73，P< 0.0001）以及CV死亡和HHF总体事件（事件比0.72，95%CI：0.65~0.80，P< 0.0001）的发生风险（图2），且在不同eGFR亚组无差异（组间交互P值分别为0.51和0.82，图3）。

因此，在CANVAS研究和CREDENCE研究中，卡格列净治疗显著降低T2DM合并高风险患者的首发和复发HHF事件、CV死亡和HHF总体事件的发生风险。这些HHF获益在不同基线eGFR亚组高度一致，且基线肾功能更差者的绝对获益更大。

图1. 卡格列净治疗降低首发及复发HHF事件风险

图2. 卡格列净治疗降低总体HHF事件、CV死亡和HHF总体事件风险

图3. 卡格列净的治疗获益在不同eGFR亚组均一致

不同基线UACR患者使用卡格列净治疗

均能带来MACE获益

在有基线UACR数据的患者中，UACR300 mg/g者分别有7038例（49%）、2762例（19%）和4634例（32%）。汇总分析显示：

MACE发生率随UACR升高而升高。

卡格列净治疗能够降低总体人群的MACE发生风险（HR 0.83，95%CI：0.75~0.92），且在不同UACR亚组均一致（组间交互P值=0.42）（图4）。

卡格列净治疗还降低了MACE组分中的CV死亡（HR 0.84，95%CI：0.72~0.97）、非致死性心肌梗死（HR 0.83，95%CI：0.70~0.99）和非致死性卒中（HR 0.84，95%CI：0.69~1.03）的发生风险，且独立于基线UACR（组间交互P值分别为0.40、0.88、0.69）（图5）。

安全性分析发现，卡格列净治疗的总体耐受性良好，不同UACR亚组的安全性结局一致。

可见，MACE及其组分的事件发生率随UACR升高而升高。在CANVAS研究和CREDENCE研究中，卡格列净治疗能够降低T2DM合并CV高风险或CKD患者的MACE及其组分的发生风险，且耐受性良好，在不同基线UACR亚组中均观察到一致的获益和安全性。

图4. 卡格列净治疗降低总体人群的MACE发生风险，且在不同UACR亚组均一致

图5. 卡格列净治疗降低MACE各组分发生风险，且独立于基线UACR

证据不断积累！卡格列净心肾获益

独立于肾功能被证实和认可

这两项汇总分析结果与既往研究结果一致，显示出卡格列净的心血管获益独立于其肾脏排糖能力。同样，卡格列净的肾脏获益也独立于其肾脏排糖能力。CREDENCE研究亚组分析[3]显示，卡格列净肾脏获益在不同eGFR水平保持一致，包括eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者（图6）。

图6. 卡格列净肾脏获益在不同eGFR水平保持一致

考虑到以上证据，FDA在更新的卡格列净说明书中也放宽了eGFR使用范围，允许所有eGFR≥30 ml/min/1.73m2患者起始100 mg卡格列净治疗，建议eGFR2的患者（白蛋白尿>300 mg/d）继续100 mg治疗以降低心血管及肾脏疾病风险，并根据患者eGFR水平推荐了不同的卡格列净治疗剂量选择（图7）。随着研究证据的不断涌现，SGLT2i展现出“一专多能”的优势，将会为更广泛T2DM患者带来获益。

图7. 最新FDA说明书根据患者eGFR推荐的卡格列净治疗剂量

小结

在CANVAS研究和CREDENCE研究结果发表之后，相关亚组分析结果不断问世，为卡格列净的心肾获益不断增添实锤新证。此次EASD年会上两项最新汇总分析结果的公布，再次为卡格列净的心血管获益独立于肾功能之外，在更广泛人群中使用提供了确切获益和安全性证据。相信随着更多研究结果的相继公布和临床应用经验的日渐积累，SGLT2i将会使更多T2DM患者从中获益！

参考文献：

1. Kosiborod MN, et al. Effects of canagliflozin on hospitalisation for heart failure by baseline eGFR: pooled analysis from the CANVAS Program and CREDENCE. SO 26-440. Presented at the 57th Annual Virtual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); 27 September - 1 October 2021.

2. Wheeler DC, et al. Effects of canagliflozin on major adverse cardiovascular events by baseline albuminuria: integrated analyses from the CANVAS Program and CREDENCE trial. SO 26-441. Presented at the 57th Annual Virtual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); 27 September - 1 October 2021.

3. Jardine MJ, et al. Renal, Cardiovascular, and Safety Outcomes of Canagliflozin by Baseline Kidney Function: A Secondary Analysis of the CREDENCE Randomized Trial. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(5): 1128-1139.