2021年
6月24日
Thursday
国际糖尿病 >>病例讨论 >>
抗癌神药引发糖尿病和甲减,问题何在?
国际糖尿病网版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2021/4/25 17:55:00    加入收藏
内容概要:
 
——1例由PD1抑制剂引起的糖尿病酮症酸中毒及甲状腺功能减退症
 
胡艳云  刘芳  王育璠  彭永德
 
上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科
 
引言:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICPis)作为近年来肿瘤治疗领域里程碑式的突破,在临床中应用日趋广泛。由于其独特的拮抗免疫检查点蛋白、促进T淋巴细胞活化的机制,显示出良好的抗肿瘤效果。目前已投入临床应用的ICPis主要包括3种,即细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen4,CTLA4)抗体、程序性死亡受体1(programmed death 1,PD1)抗体及程序性死亡受体配体1(programmed death legend 1,PDL1)。然而,随着ICPis治疗病例增多,由ICPis引起的特异性不良反应,即免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs),也逐渐受到临床医生关注。
 
那么,ICPis引起的内分泌相关irAEs有何特点呢?我们学科近期就收治了1例肺癌多发转移、应用PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗治疗的患者,在治疗过程中发生糖尿病酮症酸中毒及亚临床甲状腺功能减退(简称“甲减”)。
 
临床资料
 
患者男性,67岁。2014年因肺癌行右肺切除术,2019年出现呼吸困难伴咳嗽、咳痰,结合支气管镜活检、PET-CT检查,考虑肿瘤复发伴双肺多发转移。患者先后采用洛铂、多西他赛、甲磺酸奥西替尼、安罗替尼等化疗及靶向治疗。并且在化疗过程中规律监测血常规、肝肾功能、血糖及甲状腺功能,未见异常。后因为化疗及靶向治疗效果欠佳,患者自2020年5月开始接受卡瑞丽珠单抗治疗,于2020年5~10月先后5次接受卡瑞丽珠200 mg静脉滴注治疗。2020年10月,患者住院期间发现甲减,予左甲状腺素片75 μg qd口服治疗。治疗期间监测空腹血糖未见异常。2020年11月2日,患者无明显诱因出现头晕,食欲下降,伴恶心呕吐,至急诊就诊查血糖>34 mmolL,酮体阳性,立刻收入院治疗。既往高血压病史2年,平时口服硝苯地平30 mg qd治疗,血压控制可。个人史、家庭史及婚育史无殊。
 
体格检查
 
体温36.3℃,心率84次/分,呼吸23次/分,血压148/99 mm Hg,血氧饱和度(SpO2)97%。神志清楚,急性病容,皮肤干燥,轻度脱水貌。
 
辅助检查
甲状腺功能:游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)4.77 pmol/L(3.1~6.5 pmol/L),游离甲状腺素(FT4)9.81 pmol/L(9~23.2 pmol/L),促甲状腺激素(TSH)17.12 uIU/ml(0.25~5 uIU/ml),甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)8.2 IU/ml(5~34 IU/ml),甲状腺球蛋白抗体(TgAb)14.79 IU/ml(10~115 IU/ml),促甲状腺素受体抗体(TRAb)<0.3 IU/L(0.3~1.75 IU/L);空腹血糖4.87 mmol/L(2020年10月19日)。
 
血常规:白细胞12.98×109/L,中性粒细胞比例87.3%,C反应蛋白(CRP)1.6 mg/L;血生化:血糖>34.7 mmol/L,肌酐255.9 μmol/L,尿素25.51 mmol/L,尿酸876 μmol/L,血钠136 mmol/L,血氯96 mmol/L,血钾6.27 mmol/L;血气分析:pH 7.18,二氧化碳分压(PaCO2)21 mm Hg,氧分压(PaO2)93 mm Hg,实际碳酸氢根7.8 mmol/L,标准碳酸氢根10.9 mmol/L,全血碱剩余 -20.6 mmol/L,细胞外液碱剩余 -17.8 mmol/L;血乳酸3.2 mmol/L;糖化血红蛋白(HbA1c)8.8%,糖化白蛋白(GA)20.8%(2020年11月3日)。
 
肺CT:右肺下叶术后改变,右肺下叶片状实变灶及右侧少量胸腔积液;头颅MRI增强:左侧丘脑、双侧基底节区、侧脑室旁及额顶叶皮层下多发腔隙灶、缺血灶,脑白质病,脑萎缩(2020年11月3日)。
 
诊断及治疗
结合患者病史及辅助检查,考虑卡瑞丽珠治疗引起的糖尿病及酮症酸中毒,予小剂量胰岛素静滴、补液及皮下胰岛素(门冬胰岛素4u-4u-4u tid餐前皮下注射)降糖,患者头晕及恶心呕吐缓解,食欲明显好转。复查血生化及电解质均正常,胰岛素治疗方案改为门冬胰岛素6u-4u-4u三餐前、地特胰岛素8u睡前皮下注射。
 
2020年11月24日,患者到内分泌科门诊随访,空腹血糖6~8 mmol/L,餐后血糖7~11 mmol/L。行馒头餐试验示,空腹、餐后1h、餐后2h血糖分别为7.7 mmol/L、20.87 mmol/L、26.79 mmol/L,空腹、餐后1h、餐后2h C肽分别为26 pmol/L、54 pmol/L、76 pmol/L(空腹C肽参考值:260~1730 pmol/L)。胰岛细胞抗体6.06 IU/ml,谷氨酸脱羧酶抗体<2 IU/ml,胰岛素自身抗体3.47 IU/ml。
 
2021年1月18日,复查甲状腺功能:FT3 4.5 pmol/L,FT4 12.14 pmol/L,TSH 5.32 μIU/ml,TPOAb 11.73 IU/ml,TRAb 0.71 IU/L,TgAb 16.52 IU/ml。
 
讨论及思考
ICPis引起irAEs的主要原因是T淋巴细胞过度活化,而内分泌相关的irAEs主要包括垂体炎、甲状腺炎、糖尿病、肾上腺皮质功能减退等。其中,垂体炎与甲状腺炎最常见,而糖尿病相对少见,主要见于PD-1抑制剂治疗,通常在使用药物后几周到1年发生,而且临床表现具有较大个体差异。部分患者仅有轻度血糖升高,严重者可以糖尿病酮症甚至酮症酸中毒起病。大约半数患者胰岛自身抗体呈阳性,抗谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase,GAD)抗体阳性最常见,其次是抗胰岛细胞抗原2(islet antigen-2,IA2)抗体或抗锌转运体8(zinc transporter 8,ZnT8)抗体,但也有部分患者胰岛自身抗体病程中始终阴性。相比而言,胰岛自身抗体阳性的ICPis相关糖尿病患者发病时间更短,胰岛功能更差,出现糖尿病酮症酸中毒的频率更高。ICPis相关糖尿病的诊断主要依靠ICPis治疗史及静脉血糖水平,同时结合HbA1c、胰岛自身抗体、胰岛功能等综合评估及明确分型。本例患者使用PD-1抑制剂6个月后出现突发糖尿病酮症酸中毒,伴有HbA1c显著升高,高血糖及酮症纠正后评估胰岛功能极差。该患者既往无高血糖病史,结合其ICPis治疗史,考虑ICPis诱发的1型糖尿病。由于ICPis相关糖尿病主要见于应用PD-1抑制剂治疗后,因此在PD-1抑制剂治疗过程中需要密切监测血糖、HbA1c及空腹胰岛素、C肽水平,仅使用CTLA-4抑制剂者无需常规监测血糖。
 
甲状腺功能障碍是ICPis治疗最常见的内分泌irAEs,多见于PD-1抑制剂治疗,可表现为甲状腺毒症或甲减,或仅有甲状腺相关抗体异常,如TPOAb升高。FT3/FT4升高的患者需结合TRAb或甲状腺核素扫描鉴别甲状腺功能亢进和破坏性甲状腺炎,必要时采用抗甲状腺药物治疗。而FT3/FT4减低的患者则需根据血清TSH水平鉴别原发性甲减或中枢性甲减,必要时进一步评估垂体功能。本例患者在ICPis治疗后出现甲减,TSH显著升高,给予左甲状腺素补充治疗后,甲状腺功能指标恢复正常。
 
综上所述,随着ICPis在肿瘤治疗领域应用日渐广泛,肿瘤科及内分泌科医生应及时关注ICPis治疗过程中乃至后续可能出现的内分泌不良反应,做到定期监测、及时识别、准确治疗及规律随访,切实改善患者临床预后。
 
作者简介
胡艳云,医学博士,上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科,主治医师。主要从事糖尿病血管及神经并发症的临床与基础研究,主持国家自然科学基金青年项目1项,参与多项国家自然科学基金面上项目。发表中英文学术论文10余篇,包括Eur J Endocrinol、Cardiovasc Diabetol、Wound Repair Regen等,其中第一作者SCI论文累计影响因子20余分。
 
参考文献:
 
1. 杨涛, 等. 免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识 (2020). 中华内分泌代谢杂志. 2021; 37(01): 1-16.
 
2. 王林杰, 等. 一例PD-1抑制剂相关垂体炎的诊治. 中华内分泌代谢杂志. 2019; 35(7): 554-558.


微信扫码支付查看全文
分享到: 更多
注册

网友评论仅供其表达个人看法,并不表明国际糖尿病同意其观点或证实其描述。 发表评论需登陆

相关标签

作者资源

相关文章

热门新闻

相关幻灯

相关视频

 

国际循环网

国际眼科时讯

国际肝病网

肿瘤瞭望网
关于本站 | 设为首页 | 加入收藏 | 站长邮箱 | 友情链接 | 招贤纳士| 版权申明

国际糖尿病(www.idiabetes.com.cn)对刊载的所有文章、视频、幻灯、音频等资源拥有全部版权。未经本站许可,不得转载。

京ICP备18007927号-1  京公网安备 11010502033361号   (京)-非经营性-2018-0224  增值电信业务经营许可证:京B2-20200034
国际糖尿病 版权所有    2007-2021 www.idiabetes.com.cn  All Rights Reserved