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免疫检查点抑制剂相关垂体功能减退症的早期识别
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 作者:  桑苗苗  孙子林 来源:国际糖尿病 2021/4/7 13:58:00    加入收藏
内容概要:

编者按:免疫治疗在增强免疫系统对抗癌细胞的同时,也会系统地诱导不必要的自身炎症反应,称为免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAES),可累及机体的1个或多个器官,其中内分泌系统受累较为常见,但往往容易被忽视。近日,在华东内分泌论坛上,东南大学附属中大医院孙子林教授通过回顾大量文献,为大家梳理了免疫检查点抑制剂相关垂体功能减退症早期识别的必要性和方法。现整理如下,以飨读者。

 
近年来,新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已在恶性肿瘤治疗中得到广泛应用,其主要通过阻断T细胞表面抑制性的检查点与相关配体结合,从而增强T淋巴细胞对肿瘤的免疫反应[1]。目前常用的免疫检查点抑制剂有细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抗体、程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/PD-L1抗体等[1]。
 
研究显示,在使用ICPs的患者中,5%~20%可产生免疫相关内分泌毒性,垂体炎较为常见[2]。此外,甲状腺炎、原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症以及甲状旁腺功能减退症等在使用ICIs的患者中也可出现[2]。近年来,亦有关于获得性全身性脂质营养不良和自身免疫性多内分泌腺综合征的报道[3]。其中需要注意的是,垂体炎引起的垂体危象若不能及时诊断与发现,可能会出现生命危险。 
 
自身免疫性垂体炎极其罕见,年发病率为1/900万,其中ICIs是药物性垂体炎的主要原因[4]。垂体炎的发生多见于使用CTLA-4抑制剂的患者。2019年国内相关学者[5]对61项相关研究总结显示,11 893例患者中有484例垂体炎(3.25%),其中CTLA‐4抑制剂发生率达4.53%,PD‐1抑制剂发生率达0.41%,联合治疗发生率可高达7.68%。在CTLA‐4抑制剂引起的垂体炎中,以伊匹单抗较为常见[6]。既往研究显示,垂体炎好发于60岁以上的老年男性,是女性的2~5倍[2];同时,垂体炎的发生可能与药物的剂量相关,与使用小剂量伊匹单抗(<3 mg/kg)的患者相比,使用大剂量(>3 mg/kg)的患者垂体炎的发生率更高(1.8%~3.3% vs. 4.9%~17%)[7];发病时间多在使用ICPs治疗后3个月,联合治疗时垂体炎的发生相对较早(平均为30天),单用CTLA-4抑制剂时发生垂体炎的时间为 2~3个月,PD-1以及PDL-1抑制剂多在3~5个月出现[8]。
 
目前发病机制尚不明确,CTLA-4 阻断剂治疗可能会通过Ⅳ型(T 细胞依赖性)和Ⅱ型(IgG 依赖性)免疫反应产生抗垂体细胞抗体引起垂体炎。同时,部分患者体内存在抗TSH抗体以及内分泌细胞的靶向抗体(FSH分泌细胞以及ACTH分泌细胞),也可能与垂体炎的发生相关。由PD-1和 PD-L1 抑制剂引起的垂体炎发病机制尚不清楚,可能与IgG4 相关的垂体炎发病机制类似[4]。
 
临床表现为激素缺乏相关症状以及垂体炎症导致垂体增大而引起的占位效应,往往不具有特异性,且临床进展缓慢,较轻的症状可能被忽视或归因于潜在的肿瘤性疾病。头痛、疲劳、全身乏力较常见,恶心、厌食、腹泻、体重下降、视野缺损、精神障碍、低血压、低血糖、性功能减退、多尿、怕冷也可出现[9,10]。肾上腺危象常表现为发热、低血压、电解质紊乱 (特别是低钠血症)和意识障碍、昏迷等症状。一旦怀疑垂体炎,需要完善激素检查,激素检查内容包括:肾上腺轴(早晨8点的皮质醇及ACTH,必要时行ACTH兴奋试验);甲状腺轴(TSH、FT4);性腺轴(睾酮/雌二醇、LH、FSH); 其他激素包括:生长激素、胰岛素样生长因子I以及催乳素[8]。一般可伴有2~3种激素缺乏,也可出现孤立性的单激素缺乏,如孤立性ACTH缺乏[11];甲状腺、肾上腺、性腺常受到影响,86%~100%可出现TSH减少,85%~100%可出现FSH以及LH减少,ACTH减少可见于50%~73%的患者,其中TSH减少可能最早出现;生长激素和催乳素缺乏症较少见,尿崩症的病例极为罕见[8]。垂体MRI是较为敏感的影像学检查,可通过垂体MRI鉴别肿瘤转移,感染性垂体疾病、垂体腺瘤等,垂体转移更倾向于累及垂体后叶出现尿崩症[11]。30%垂体炎患者MRI可显示为垂体体积中度增大,呈凸型,增强后明显强化,部分不均匀,有时伴垂体柄增粗[8]。垂体影像学的改变可早于激素异常改变,同时部分患者垂体MRI也可无明显异常,因此正常的垂体MRI检查不能排除垂体炎[4]。美国相关学者对84项临床研究中报道的222例垂体炎患者进行总结[3],男性占比65%,年龄中位数为61岁,黑色素瘤患者占87%,伊匹单抗(ipilimumab)较为常见,发病时间多在治疗的第12周,往往伴有多种垂体激素的缺乏(肾上腺、甲状腺以及性腺较为常见),多数患者伴有垂体的增大,也可表现为正常;且后期几乎所有的患者均需激素替代治疗。目前免疫相关垂体炎的诊断需要结合临床表现、激素检查以及影像学检查。
 
2021年由中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组制定的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)》[8]建议依据以下两点进行诊断:有明确的ICPs使用病史,且垂体炎发病在使用药物以后;用药前基线垂体功能正常,用药后垂体激素缺乏≥1种(必须有ACTH或TSH的缺乏)且存在MRI异常;或用药后垂体激素缺乏≥2种(必须有ACTH或TSH的缺乏)以及有头痛及其他症状。由于垂体MRI异常可早于激素的异常,因此当垂体MRI怀疑垂体炎时,应密切监测激素水平。法国内分泌学会指南推荐[12],前一个月应每周监测皮质醇水平。糖皮质激素和其他激素替代是治疗免疫介导的垂体炎的基础,需要根据患者的病情来决定是否停药ICIs,指南推荐:CTCAE1级或2级垂体炎的患者可继续使用ICIs,根据情况进行激素替代治疗,患有CTCAE3级或4级的患者,如有医学上的重大或危及生命的不良影响,应停止免疫治疗,直到治疗稳定为止[8]。治疗过程中需要注意的是,由于大剂量糖皮质激素治疗并不能改善垂体炎的垂体功能,甚至可能会引起相关激素治疗后的副作用,因此仅仅在出现肾上腺危象、严重的低钠血症、严重的头痛以及视野缺损提示垂体压迫症状时才予以大剂量激素治疗[13]。肾上腺、甲状腺、性腺轴的恢复不同,研究显示TSH以及促性腺激素的缺乏往往在10~15周后恢复;甲状腺功能减退的恢复率为6%~64%;性腺轴恢复率为11%~57%;而肾上腺功能减退往往较为持久,多数需要终生激素替代治疗(86%~100%)[4]。给予甲状腺激素之前,始终应进行肾上腺功能评估,以防止肾上腺危象的发生。部分患者的垂体增大在数周或者数月也可改善。一些研究报道显示对垂体炎患者进行随访,发现患有垂体炎的患者其生存时间大于未发生垂体炎的患者,可能进一步提示治疗的有效性[14]。
 
目前临床上对于ICIs使用的管理,应注意治疗前、治疗中以及治疗后的监测,从而使免疫相关性垂体炎得到早期诊断与早期治疗,预防不良事件的发生。2021年由中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组制定的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)》[8]建议在治疗最初6个月,每个月查一次垂体靶腺轴激素;在后续6~12月中每3个月监测1次;在后续2年内,每年复查1次。并且每3个月复查1次垂体MRI。
 
由于目前疾病的专科专治,往往在早期并不能很好的完善治疗前垂体相关激素的检查,这就需要科室之间的共同协作,内分泌科主动介入使用ICPs肿瘤患者的前期管理,是早期识别的最佳策略。
 
参考文献
 
 
[1]NAIDOO J, PAGE DB, WOLCHOK JD. Immune checkpoint blockade [J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2014, 28(3): 585-600.
 
[2]DEL RIVERO J, CORDES LM, KLUBO-GWIEZDZINSKA J, et al. Endocrine-Related Adverse Events Related to Immune Checkpoint Inhibitors: Proposed Algorithms for Management [J]. Oncologist, 2020, 25(4): 290-300.
 
[3]TAN MH, IYENGAR R, MIZOKAMI-STOUT K, et al. Spectrum of immune checkpoint inhibitors-induced endocrinopathies in cancer patients: a scoping review of case reports [J]. Clin Diabetes Endocrinol, 2019, 5:1.
 
[4]BYUN DJ, WOLCHOK JD, ROSENBERG LM, et al. Cancer immunotherapy - immune checkpoint blockade and associated endocrinopathies [J]. Nat Rev Endocrinol, 2017, 13(4): 195-207.
 
[5]LU J, LI L, LAN Y, et al. Immune checkpoint inhibitor-associated pituitary-adrenal dysfunction: A systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Med, 2019, 8(18): 7503-7515.
 
[6]XU H, TAN P, ZHENG X, et al. Immune-related adverse events following administration of anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 drugs: a comprehensive systematic review and meta-analysis [J]. Drug Des Devel Ther, 2019, 13:2215-2234.
 
[7]ELIA G, FERRARI SM, GALDIERO MR, et al. New insight in endocrine-related adverse events associated to immune checkpoint blockade [J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2020, 34(1): 101370.
 
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[9]JOSHI MN, WHITELAW BC, PALOMAR MTP, et al. Immune checkpoint inhibitor-related hypophysitis and endocrine dysfunction: clinical review [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2016, 85(3): 331-339.
 
[10]JOSHI MN, WHITELAW BC, CARROLL PV. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Hypophysitis: diagnosis and treatment [J]. Eur J Endocrinol, 2018, 179(3): R151-R163.
 
[11]STELMACHOWSKA-BANA? M, CZAJKA-ORANIEC I. Management of endocrine immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: an updated review [J]. Endocr Connect, 2020, 9(10): R207-R228.
 
[12]CASTINETTI F, ALBAREL F, ARCHAMBEAUD F, et al. French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy [J]. Endocr Relat Cancer, 2019, 26(2): 
 
[13]LIN C-H, CHEN K-H, CHEN K-Y, et al. Immune checkpoint inhibitor therapy-induced hypophysitis ~ a case series of Taiwanese patients [J]. J Formos Med Assoc, 2019, 118(1 Pt 3): 524-529.
 
[14]FAJE AT, SULLIVAN R, LAWRENCE D, et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2014, 99(11): 4078-4085.


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