2020年
11月28日
Saturday
国际糖尿病 >>最新资讯 >>
追根溯源,看GLP-1RA如何循T2DM管理之道
国际糖尿病网版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/11/2 17:58:00    加入收藏
内容概要:

编者按

 
2020 ADA Banting大奖聚焦胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗。追根溯源,两者是2型糖尿病(T2DM)发生发展的本质所在,T2DM的疾病管理应积极围绕改善β细胞功能、提高胰岛素敏感性展开;而近年来研发的以利拉鲁肽为代表的新型降糖药物,不仅在临床研究中观察到强效安全降糖兼具心肾等多重获益,更是可以显著改善β细胞功能、提高胰岛素敏感性。尽早起始其治疗是遵循T2DM管理之道的良策。本文彭永德教授将为读者解说GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)如何抓住T2DM的本质为糖尿病的临床管理实践助力!
知本质——胰岛β细胞功能减退、胰岛素抵抗乃T2DM发生发展的双核心
 
2020 ADA Banting科学成就奖获得者Ferrannini博士的糖尿病探索之旅起始于β细胞,聚焦胰岛细胞功能障碍和胰岛素抵抗。
 
β细胞功能障碍是糖尿病发生的决定性因素。β细胞的功能非常复杂,犹如搁浅的神经元。T2DM患者的β细胞葡萄糖敏感性显著降低,并且β细胞葡萄糖敏感性与血糖值呈显著负相关。研究显示,肠促胰素效应减弱是影响β细胞功能减退的主要因素,T2DM患者的肠促胰素效应明显弱于健康人群[1]。
 
胰岛素抵抗亦与T2DM发生发展密切相关。Ferrannini博士团队展示了胰岛素敏感性的降低是一个连续过程:从空腹血糖受损(IFG)、糖耐量受损(IGT)到T2DM,胰岛素敏感性连续降低,且均显著低于糖耐量正常(NGT)的人群。并且,餐后两小时血糖水平与胰岛素敏感性呈连续线性负相关关系,2小时血糖浓度每增加1mmol/L,胰岛素敏感性大约降低11个单位[2]。外周胰岛素抵抗是糖尿病前期的主要代谢特征,不受性别、年龄和肥胖等因素的影响,且是T2DM患者发生CVD事件的独立预测因素[3]。
 
探新药——GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启T2DM治疗的新篇章
 
糖尿病治疗药物的研发从未停歇,历经一个多世纪,从传统的降糖药物治疗时代走进了目前的新型降糖药物治疗时代。其中,以GLP-1RA为代表的新型降糖药物开启了T2DM治疗的新篇章。
 
一项随机双盲安慰剂对照交叉研究中,10例T2DM患者接受利拉鲁肽7.5μg/kg单次注射或安慰剂治疗9小时后检测β细胞敏感性,研究发现利拉鲁肽可提高β细胞对葡萄糖的敏感性约70%,接近健康对照组水平[4]。LEAD研究荟萃分析纳入6项大型临床研究,其结果表明GLP-1RA治疗组β细胞功能指数显著升高,胰岛素原/胰岛素显著降低,进一步证实了GLP-1RA可改善胰岛β细胞功能[5](见图1)。
图1. LEAD研究荟萃分析显示,GLP-1RA可改善胰岛β细胞功能[5]
 
同时,LEAD-3 研究充分证实了GLP-1RA可明显改善T2DM患者的胰岛素抵抗。在对746例饮食运动或单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者分别给予利拉鲁肽1.2mg、1.8mg或格列美脲8mg治疗2年的研究中,结果显示利拉鲁肽治疗可显著地降低T2DM患者的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) [6](见图2)。
图2. LEAD-3 研究表明GLP-1RA可明显改善HOMA-IR[6]
 
明现状——T2DM患者启动强化治疗不及时,临床惰性明显
 
大型回顾性队列分析显示,HbA1c≥7%的患者启动强化治疗的时间延迟长达近2年[7]。而在HbA1c≥7%的患者中,一年后才起始强化治疗的患者,发生心肌梗死、心衰、卒中、任意心血管事件的风险分别为67%、64%、51%和62%,远高于一年内起始强化治疗的患者[8]。也就是说,起始强化治疗晚的患者发生心血管事件的风险显著增加。因此,HbA1c不达标的患者未及时启动强化治疗的临床惰性,是中国糖尿病治疗面临的挑战之一。
 
循证据、依指南——GLP-RA在国内外指南中占据重要的治疗地位
 
2020 ADA指南推荐,一线治疗基础上(二甲双胍+生活方式干预),不论HbA1c水平如何,如果合并高风险因素或确诊的ASCVD、CKD、HF,就应考虑使用具有CVD获益或者降低HF风险、延缓CKD进展的药物。具体来看,若以ASCVD为主,首选具有CVD获益的GLP-1RA;若以HF/CKD为主的,首选SGLT-2i,当出现不耐受或肾功能不适用,那么依然选择具有CVD获益的GLP-1RA;对于不合并高风险因素或确诊的ASCVD、CKD、HF,且二甲双胍治疗HbA1c不达标的患者,若迫切希望降低低血糖风险或减少体重,可选择 GLP-1RA类药物[9](见图3)。2020中国T2DM合并心肾疾病专家共识同样强调了GLP-RA的二线治疗地位[10]。
图3. 2020 ADA指南推荐降糖药物治疗途径[10]
 
结语
 
追根溯源,T2DM的疾病管理趋势仍然围绕疾病发生发展之根本,即胰岛β细胞功能障碍、胰岛素抵抗。肠促胰素效应减弱是影响β细胞功能减退的主要因素。而新型降糖药物GLP-1RA从机制上可改善早期T2DM患者的β细胞功能,提高β细胞对葡萄糖的敏感性,以促进胰岛素分泌,并明显减轻胰岛素抵抗。从RCT研究到荟萃分析,再到真实世界研究,GLP-1RA均显示了在降糖、减重、降低心血管事件风险、降低肾脏事件风险、降低糖尿病足溃疡截肢风险等方面的获益,有助于长期改善T2DM患者生活质量、降低T2DM患者死亡风险,将在T2DM治疗中发挥重要的作用。
 
参考文献
 
(上下滑动可查看)
 
1. Nauck M , Stckmann F , Ebert R , et al. Reduced incretin effect in Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes[J]. Diabetologia, 1986, 29(1):46-52.
 
2. Ferrannini E, Gastaldelli A, Iozzo P. Pathophysiology of prediabetes. Med Clin North Am 2011, 95(2):327-339.
 
3. Bonora E , Formentini G , Calcaterra F , et al. HOMA-Estimated Insulin Resistance Is an Independent Predictor of Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetic Subjects[J]. Diabetes Care, 2002, 25(7):1135-1141.
 
4. Chang A . The GLP-1 Derivative NN2211 Restores β-Cell Sensitivity to Glucose in Type 2 Diabetic Patients After a Single Dose[J]. Diabetes, 2003, 52(7):1786-1791.
 
5. Matthews D, Vilsboll T, Courreges J, et al. Liraglutide Improves β-Cell Function as Assessed by HOMA-B and Proinsulin:Insulin Ratio: Meta-Analysis of 6 Clinical Trials[J]. Diabetes. 2010, 59 (Suppl 1): S1513-P.
 
6. Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373:473–81.
 
7. Mata‐Cases, Manel, Franch‐Nadal, et al. Therapeutic inertia in patients treated with two or more antidiabetics in primary care: Factors predicting intensification of treatment[J]. Diabetes Obes Metab. 2018 Jan;20(1):103-112.
 
8. Sanjoy, K, Paul, Kerenaftali, et al. Delay in treatment intensification increases the risks of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J]. Cardiovascular Diabetology, 2015, 14:100.
 
9. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2020[J]. Diabetes Care, 2020, 43(Suppl 1):S98-S110.
 
10. 中华医学会糖尿病学分会, 中华医学会内分泌学分会. 中国成人2型糖尿病合并心肾病患者降糖药物临床应用专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(06):458-468.


微信扫码支付查看全文
分享到: 更多
注册

网友评论仅供其表达个人看法,并不表明国际糖尿病同意其观点或证实其描述。 发表评论需登陆

相关标签

作者资源

相关文章

热门新闻

相关幻灯

相关视频

 

国际循环网

国际眼科时讯

国际肝病网

肿瘤瞭望网
关于本站 | 设为首页 | 加入收藏 | 站长邮箱 | 友情链接 | 招贤纳士| 版权申明

国际糖尿病(www.idiabetes.com.cn)对刊载的所有文章、视频、幻灯、音频等资源拥有全部版权。未经本站许可,不得转载。

京ICP备18007927号-1  京公网安备 11010502033361号   (京)-非经营性-2018-0224  增值电信业务经营许可证:京B2-20200034
国际糖尿病 版权所有    2007-2020 www.idiabetes.com.cn  All Rights Reserved