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免疫检查点抑制剂致内分泌腺体损伤,如何识别与处理?
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/11/2 17:52:00    加入收藏
内容概要:

编者按:

 
免疫检查点抑制剂(ICIs)作为一类新型抗肿瘤药物,已经在多种恶性肿瘤治疗中表现出显著疗效。2019年一则报道“11例患者服用PD-1抑制剂后脑垂体(垂体炎)发病,其中1例不治身亡”,引发了人们对ICIs所致免疫相关不良反应的重视和担忧。恐惧源于未知,始于心态,终于认知。在“2020京医论坛——第九届北京老年内分泌峰会”上,广东省人民医院关海霞教授就ICIs所致的内分泌腺体不良反应(内分泌腺体损伤)做了详细解析。
 
ICIs所致免疫相关不良反应
 
ICIs具有特定的作用目标和机制,可引起自身免疫和炎症效应,即免疫相关不良反应。与传统治疗的不良反应不同,ICIs所致的免疫不良反应表现隐匿且不固定。对于ICIs所致的免疫相关不良反应,临床实践中应根据其分级程度进行相应处理(图1)。但这些常规处理措施并不完全适用于内分泌系统不良反应。
 
 
ICIs致内分泌腺体损伤
 
ICIs致内分泌损伤可累及垂体、甲状腺、肾上腺、胰腺等内分泌腺体,导致垂体功能减退、甲状腺毒症及甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、糖尿病,或还可诱发TRAb进而导致甲状腺功能亢进。
 
ICIs相关垂体炎临床表现为头痛、乏力、食欲减退、低血压、低血糖、低钠、视野缺损等,但罕见尿崩表现。发生的中位时间一般为CTLA-4用药后2.0~4.0个月,PD-1用药后3.3~5.5个月,两类联用约30天。基线垂体-靶腺激素水平正常,用药后出现符合垂体功能减退的临床表现和实验室结果(垂体激素降低/不正常低值,靶向激素降低)时考虑诊断。影像学检查可出现垂体对称增大、漏斗部增粗及均匀强化。需要与原发病进展、垂体转移、脑转移、垂体出血、脑膜炎等进行鉴别诊断。ICIs所致垂体炎患者的肾上腺、甲状腺和性腺轴的恢复情况不一。按照美国临床肿瘤学会(ASCO)指南推荐,根据不良反应分级情况确定是否停用ICIs及重启时机、是否应用免疫抑制剂,以及是否应用内分泌相关药物,有针对性地给予个体化处理(图2)。
 
 
ICIs所致的甲状腺损伤中,甲状腺毒症表现为体重下降、怕热、心悸、乏力、手颤等,发病中位时间一般在单药治疗后47天,联合用药后21天;甲状腺低功可表现为畏寒、便秘、皮肤干燥、非可凹性浮肿等,单药治疗后发病中位时间为70天,联合用药后63天。诊断依据为:基线甲状腺功能正常,用药后出现甲状腺功能异常。若为原发性甲状腺毒症,则出现TSH降低、甲状腺激素升高;若为原发性甲状腺低功,则出现TSH升高、甲状腺激素降低。其他辅助检查方面,甲状腺自身抗体TPOAb/TgAb、TRAb可出现异常,超声检查可有自身免疫疾病表现,甲状腺毒症者可出现甲状腺摄碘功能升高(甲亢)或降低(破坏性毒症)。在鉴别诊断方面,需要注意碘造影剂、大剂量糖皮质激素对甲功的影响,垂体功能减退造成的甲功异常(TSH<10 μmol/L,FT4降低),甲状腺毒症的病因要鉴别破坏性毒症或真正的甲亢。ASCO指南推荐ICIs相关甲状腺损伤的处理如图3~4所示。
 
 

 
 
ICIs相关肾上腺损伤可导致原发性肾上腺低功,临床表现主要包括发热、乏力、食欲不振、恶心呕吐、腹痛、体重下降或低血压、色素沉着(皮肤变黑)、低钠高钾等。发生时间因ICIs药物种类不同而有所不同,CTLA-4尚缺乏数据。实验室检查中可发现皮质醇降低同时ACTH增高,肾上腺自身抗体抗21-羟化酶和抗肾上腺皮质抗体也可出现异常。影像学检查发现肾上腺双侧增大而边界清晰。需要与垂体功能减退、肾上腺转移、出血、结核等造成的肾上腺低功相鉴别。ASCO指南推荐对于原发性肾上腺低功,根据不良反应分级情况确定停用和重启ICIs的时机,以及是否应用免疫抑制剂、内分泌药物等(图5)。
图5. ICIs所致的原发性肾上腺低功处理原则
 
ICIs相关胰腺损伤可导致糖尿病,往往急性起病,短时间内可出现症状性高血糖,甚至酮症酸中毒的症状或体征。PD-1常见、PD-L1少见,CTLA-4罕见发生。发生中位时间一般PD-1/PD-L1在用药后20周。根据基线血糖正常、用药后监测或出现症状时血糖升高、糖尿病自身抗体阳性、内源性胰岛素缺乏,即可诊断。需要特别强调的是,患者的HbA1c升高可与高血糖并不匹配,不能用于诊断。而且,胰腺影像学非诊断所必需。根据空腹血糖水平可分为1~4级,并进行相应的处理(图6)。
图6. ICIs所致的糖尿病处理原则
 
ICIs损伤评估的陷阱
 
肿瘤患者的特殊情况会干扰ICIs内分泌损伤的评估。比如,非甲状腺病态综合征、含碘造影剂检查可能导致甲功结果出现异常改变。此外,外源性糖皮质激素可影响TSH、ACTH-COR的检测结果,产生类似于中枢性甲减、继发性肾上腺低功的表现,需与垂体炎的改变相鉴别。其他抗癌药物如酪氨酸激酶抑制剂也可能导致甲状腺功能异常。因此,评估ICIs所致内分泌腺体损伤时,需要结合病史症状、体格检查、合并用药、辅助检查进行全面分析。
 
结语
 
ICIs致内分泌腺体“严重副作用”多源于对它的无知和轻视。及时诊断、及时治疗,可避免不必要的ICIs治疗中断。由中华医学会内分泌学分会牵头编写的《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良事件专家共识》即将正式出版,届时也将为我们更好诊治此类情况提供规范性指导意见。
 
专家简介
关海霞
 
2003年毕业于中国医科大学,获博士学位;2009年破格晋升教授、主任医师
 
前中国医科大学附属第一医院内分泌科三级教授、主任医师、博士生导师
 
现广东省人民医院内分泌科主任医师
 
美国约翰霍普金斯大学医学院、美国波士顿大学医学中心和哈佛大学布莱根妇女医院访问学者
 
现任中华医学会内分泌学分会青委会副主委;中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委;美国甲状腺学会组织委员会成员
 
参与多个国内甲状腺疾病诊治指南和共识的编写
 
主译《解读甲状腺癌》和《格雷夫斯病》
 
现任Thyroid和Clinical Thyroidology杂志编委,Endocrine杂志副主编


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