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糖尿病肾病的遗传学研究
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基础研究 综合领域  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/11/2 17:46:00    加入收藏
内容概要:

编者按

 
糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的微血管并发症,通常认为高糖是最重要的危险因素。目前DKD的诊断主要依据eGFR和蛋白尿两个指标,但在病程中eGFR与蛋白尿的进展差异大,且不一定平行,这提示其遗传背景可能不同。近年来,瑞典隆德大学糖尿病中心Dina Mansour Aly教授团队基于六种临床变量将糖尿病分为五种亚型,发现SIRD(severe insulin resistance diabetes)亚型以严重胰岛素抵抗为主要特征,这一亚型发生DKD的风险最高,且独立于糖化血红蛋白,提示各亚型具有独立的遗传背景。他们的队列研究旨在明确与DKD相关的遗传变异,比较不同糖尿病亚型之间的遗传背景,并探讨是否存在不同的遗传机制。研究结果公布于本届EASD大会上。本刊邀请汪志红教授团队对这一研究进行了详细解读及点评。
 
该研究纳入瑞典ANDIS(All New Diabetics In Scania)队列(n=9367)所有2型糖尿病(T2DM)患者和SIRD(n=1116)患者,获取表型和基因型数据,以eGFR为目标表型进行DKD的GWAS(全基因组关联分析),随后进行肾脏遗传风险评分(Genetic Risk Scores,GRS )(包括CKD、eGFR、UACR三个方面),并将上述结果在DIREVA(Diabetes Vasa Registry)队列(n=2744)中进行验证。
 
ANDIS队列的GWAS和GRS结果显示:PDILT-UMOD基因(rs77924615)在T2DM中与eGFR的相关性十分显著,而在SIRD中则较差(图1);CTNNA2基因(rs377080382)在SIRD中与eGFR明显相关,而在T2DM中相关性不显著(图2)。在验证队列(DIREVA)中:UMOD基因在T2DM中与eGFR的相关性十分显著,CTNNA2基因在SIRD中与eGFR的相关性较弱。
图1.UMOD基因(rs77924615)在T2DM中和在SIRD中与eGFR的相关性
图2.CTNNA2基因(rs377080382)在SIRD中和在T2DM中与eGFR的相关性
 
结论
 
在不同糖尿病亚型中,DKD遗传背景不同,可能是因为SIRD发生DKD主要依赖于胰岛素抵抗,而其他亚型主要以血糖为发病驱动因素。在ANDIS和DIREVA两个队列中,PDILT-UMOD基因与T2DM的eGFR相关,而CTNNA2基因仅在ANDIS队列中与SIRD亚型的eGFR相关。
 
专家点评
 
汪志红教授
 
近年来,糖尿病肾病逐渐超越肾小球肾炎成为CKD的首要发病原因,遗传因素是众多研究团队的关注热点。尽管国内外研究者对于DKD的遗传变异进行了广泛研究,但至今仍未发现与DKD强相关的遗传因素。该团队将糖尿病创新性地分为五个亚型,其中SIRD亚型(占所有糖尿病人群的15%)的人群具有肥胖,胰岛素抵抗,起病晚,发生DKD风险增加的临床特点。该团队运用GWAS、GRS在糖尿病新分型下找出与DKD发生发展相关的SNPs位点,而所有T2DM和SIRD亚型相关的位点并不相同,这提示在不同的糖尿病亚型,其DKD的遗传学背景并不相同。但是,该研究人群种族单一,且CTNNA2基因(rs377080382)未能在验证人群中显示出其与SIRD亚型eGFR的相关性,因此,还需要进一步在其他人群中进行相关研究和验证。总而言之,从这个研究我们可以看到,遗传相关研究对表型的选择至关重要。在临床中我们既可以选择不同表型做DKD相关研究,也可以针对已发现的基因,做进一步的验证,进而对糖尿病与DKD的遗传学变异有更深入的认识与理解。
 
专家简介
汪志红教授
 
医学博士,重医附一院内分泌科主任医师,硕士生导师
 
中华医学会糖尿病学分会委员,微血管病学组副组长
 
中华预防医学会糖尿病预防与控制专委会全国委员
 
重庆市预防医学会糖尿病预防与控制专委会主任委员,重庆市医师协会内分泌代谢科医师分会委员兼秘书,重庆市医学会糖尿病专委会委员,重庆市中青年医学高端人才
 
《中华糖尿病杂志》编委,Obesity Review、BMJ Open等杂志审稿人
 
研究方向:糖尿病肾病、肥胖


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