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关注SGLT2抑制剂安全性:捋一捋那些关键的研究证据!
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/10/26 12:02:00    加入收藏
内容概要:

编者按:降糖新药安全第一。SGLT2抑制剂不仅以独特的降糖机制改善代谢紊乱,且兼具心肾获益优势,在国内外糖尿病指南中均备受推荐,临床应用日益广泛,其安全性问题也成为临床关注的热点。尤其是关于截肢风险、肾功能安全性等,随着越来越多临床证据的出现,目前已有了新的认识和定论。本刊为大家捋一捋安全性背后的那些关键研究证据。

 
一、关于截肢风险:从RCT到RWE均证实SGLT2抑制剂不增加截肢风险
 
2型糖尿病(T2DM)患者本身属于截肢高风险人群。研究显示,T2DM患者截肢发生率在2.1~13.7例/1000患者年,这与其自身疾病特点及下肢神经、血管并发症密切相关[1]。
 
既往多项大型研究一致显示卡格列净均不增加截肢风险:
 
随机对照研究(RCT)
 
CREDENCE研究覆盖34个国家和地区690个中心4401例T2DM伴慢性肾脏疾病患者。为了更客观地观察截肢/骨折风险,在研究过程中采取了3项措施:常规进行足部检查、出现足部感染等并发症时暂停药物、排除入组前有截肢史的患者。结果发现,与安慰剂组相比,卡格列净组未见截肢(HR=1.11,95%CI:0.79~1.56)或骨折(HR=0.98,95%CI:0.70~1.37)风险增高,而且在不同eGFR亚组人群中结果一致(图1)[2]。该大规模RCT研究为卡格列净不增加截肢风险提供了有力证据。而且,卡格列净所有其他12项Ⅲ/Ⅳ期RCT研究显示,在广泛T2DM患者中均未见截肢风险增高[3]。
图1. CREDENCE研究:对于不同eGFR水平的患者,卡格列净均不增加截肢、骨折风险
 
真实世界研究(RWE)
 
RWE是RCT研究证据的有效补充,对真实医疗环境的代表性更好。OBSERVE-4D研究纳入超过70万例T2DM患者,来自美国4大高质量医疗报销数据库,是迄今最大规模的T2DM患者头对头比较RWE研究[4]。该研究评估了SGLT2抑制剂截肢及心衰住院的安全性,以膝关节以下(BKLE)截肢为主要终点。OBSERVE-4D研究不仅比较了卡格列净与其他SGLT2抑制剂之间的差异,也比较了卡格列净与非SGLT2抑制剂之间的差异。
 
结果显示,与非SGLT2抑制剂相比,卡格列净不增加BKLE截肢风险,在总体人群中HR为0.75(95%CI:0.40~1.41),在伴有心血管疾病的亚组人群中HR为0.72(95%CI:0.34~1.51)。相似地,与其他SGLT2抑制剂相比,卡格列净同样也不增加BKLE截肢风险(图2)。
图2. OBSERVE-4D研究结果:卡格列净不增加膝关节以下截肢风险
 
那么,该如何解释CANVAS研究中截肢风险增加的现象?目前仍不明确。糖尿病患者截肢的驱动因素往往十分复杂,且存在多种因素协同,包括神经病变、大血管及微血管功能障碍以及感染、伤口愈合速度减慢等。基于目前的多项研究证据,卡格列净并未改变已知或潜在导致截肢的因素,也不存在脱靶效应。CANVAS研究的结果异质性可能是偶然发现。
 
基于目前充分证据显示,卡格列净具有明确心血管和肾脏获益且截肢风险发生极低,2020年8月美国食品药品监督管理局(FDA)再评估后更新了卡格列净说明书,删除下肢截肢风险黑框警告(图3)[5]。目前FDA和欧洲药品管理局(EMA)将SGLT2抑制剂截肢风险作为“不常见副作用”看待,仅在药物说明书警示中建议有截肢史、感染、溃疡等足部并发症患者避免使用[6,7]。
图3. FDA更新卡格列净说明书,去除截肢风险黑框警告
 
二、关于肾脏安全性:SGLT2抑制剂不增加急性肾损伤风险,且在广泛eGFR患者中安全性及获益均保持一致
 
在SGLT2抑制剂刚刚上市后的头几年,急性肾损伤(AKI)曾被视为安全性问题之一。但随着后续研究证据的积累,发现SGLT2抑制剂相关AKI的发生率并不比安慰剂组高。已完成的CVOT研究以及肾脏结局研究中,均未见SGLT2抑制剂组的AKI风险增高(图4)[3,8-10]。
图4. 与安慰剂组相比,卡格列净急性肾损伤风险并不高甚至更低
 
对于不同eGFR水平亚组的患者,SGLT2抑制剂的安全性和获益能否保持一致?CREDENCE研究二次分析给出了明确答案[11]。结果证实,卡格列净明显减少严重和非严重的肾脏相关不良事件,其安全性在不同eGFR水平保持一致,包括eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者(图5);在肾脏获益、心血管获益、降低全因死亡风险方面,不同eGFR亚组也保持一致,包括eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者。
图5. CREDENCE研究:卡格列净对不同eGFR水平患者安全性一致
 
基于以上充分证据,2020 FDA卡格列净新版说明书删除AKI的警告,并放宽eGFR使用限制:允许所有eGFR≥30 ml/min/1.73 m2患者起始100 mg卡格列净,建议eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者(白蛋白尿>300 mg/d)继续100 mg治疗以降低心血管及肾脏疾病风险[5]。而早在1年之前(2019年9月),FDA就已批准卡格列净肾病获益适应症:用于降低糖尿病肾病患者的终末期肾病、肾功能恶化、心血管死亡及心衰住院风险。这一致表明了权威机构对于卡格列净肾脏安全性的充分肯定。
 
三、结语
 
糖尿病用药安全至上。从RCT到真实世界研究的充分证据一致表明,SGLT2抑制剂不增加下肢截肢风险,不增加急性肾损伤风险,且在不同eGFR亚组人群中安全性和获益一致。随着SGLT2抑制剂进入医保后,单日治疗费接近4元,使用患者数量越来越多。捋清了这些关键证据,帮助更多基层临床医生应用SGLT2抑制剂更安心、更放心!
 
参考文献
 
1. Singh N, et al. JAMA. 2005; 293(2): 217-228. 
 
2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.
 
3. Schernthaner G, et al. BMC Endocr Disord. 2019; 19(1): 64.
 
4. Ryan PB, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(11): 2585-2597.
 
5.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-removes-boxed-warning-about-risk-leg-and-foot-amputations-diabetes-medicine-canagliflozin. Accessed September 1, 2020.
 
6. FDA prescribing information for_INVOKANA Revised 2020-8.pdf
 
7.https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/invokana. Accessed September 1, 2020
 
8. Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2019; 380(19): 1881-1882.
 
9. Zinman B, et al. N Engl J Med. 2017; 373(22): 2117-2128.
 
10. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.
 
11. Jardine MJ, et al. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(5): 1128-1139.


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