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孙子林团队:从临床到基础,EASD 2020多点花开 | EASD 中国之声
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/10/26 11:54:00    加入收藏
内容概要:

编者按:近年来,越来越多中国研究走向国际化。正在通过互联网新技术云端召开的全球糖尿病盛会之一——欧洲糖尿病研究协会2020年会(EASD2020)上,我国东南大学附属中大医院孙子林教授带领的内分泌临床科研团队共展示了6项从临床到基础、从生理到病理的糖尿病相关研究结果。

 
275 Difference cut-off point of haemoglobin A1c for diagnosing diabetesbased on OGTT versus diabetic-specific retinopathy in China
 
不同参考标准下中国人群最佳HbA1c切点研究——基于口服葡萄糖耐量试验结果及以特征性糖尿病视网膜病变为参考标准
 
杜紫薇1,孙子林1,邱山虎1
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
背景与目的:中国地域广阔、民族多样,至今尚未明确糖化血红蛋白(HbA1c)在中国人群中诊断糖尿病的切点。既往研究通常使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)作为参考标准探索HbA1c的诊断切点,结果为5.6%~6.5%;也有少部分研究以糖尿病视网膜病变(DR)为参考标准,切点为5.9%~6.4%。但现在仍缺少全国范围内大规模、多区域、多民族的横断面研究,同时也不能明确哪种参考标准更适用于中国人群诊断。本研究将基于中国多区域、多民族的全部横断面数据,分别以OGTT结果及DR为参考标准,探索HbA1c的诊断切点,比较不同参考标准下HbA1c的诊断能力及最佳切点的差异。
 
方法:本研究基于国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”《糖尿病危险因素早期识别、早期诊断技术与切点研究》(2016YFC1305700)项目,对全国8省共10个地区6个民族的常住居民进行横断面调查。分别以1999年世界卫生组织(WHO)OGTT糖尿病诊断标准和特征性DR作为参考标准,运用受试者工作特征(ROC)曲线基于最佳约登指数(YI)确定HbA1c的最佳切点。不同ROC曲线的比较采用Hanley&McNeil方法。
 
结果:共8852 例受试者(年龄50.5±11.3岁)纳入研究。以OGTT结果为参考标准的HbA1c最佳切点为6.0%,曲线下面积为0.876(95%CI: 0.863~0.888,P<0.01),灵敏度和特异度分别为74.46%(95%CI: 71.9%~76.9%)、86.36%(95%CI: 85.6%~87.1%)。以特征性DR为参考标准的HbA1c最佳切点为6.2%,曲线下面积为0.844(95%CI: 0.800~0.889,P<0.01),灵敏度和特异度分别为2.66%(95%CI: 64.1%~80.2%)和88.34%(95%CI: 87.7%~89.0%)。两者曲线下面积无显著差异。
 
结论:无论是以OGTT结果作为参考标准,还是以特征性DR作为参考标准,HbA1c在中国人群的诊断效能无显著差异,最佳诊断切点分别为6.0%及6.2%。该结果为后续制定HbA1c诊断切点时选用何种参考标准提供了线索。
 
358 Islet stellate cells: a new potential resources for differentiationintobeta-like cells
 
胰岛星状细胞:β样细胞分化的新潜在细胞来源
 
周云婷1,孙子林1
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
背景与目的:大量研究表明,成年组织特异性干细胞可以分化为专门的功能细胞。但是,成年胰岛干/祖细胞的确切细胞类型仍然不清楚。位于胰岛内部的胰岛星状细胞(ISC)与内分泌细胞直接相邻。本研究拟探讨ISCs是否共享干/祖细胞的特性,具有向胰岛素样细胞分化的可能性。
 
方法:密度梯度离心法从小鼠胰岛中分离ISCs,使用油红染色、q-PCR和免疫荧光鉴定不同状态ISCs细胞形态和干细胞标志物的表达。在内分泌诱导分化培养液中诱导ISCs分化,通过RT-PCR,免疫荧光,双硫腙染色,电子显微镜评估诱导后ISCs内分泌细胞分化表型。酶联免疫吸附测定诱导组ISCs细胞内胰岛素含量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力。
 
结果:新鲜分离的ISCs形态伸展,呈扁平肥大的经典多边形外观,胞质中富含油红染色阳性的脂滴。随着体外培养时间延长,ISCs逐渐转化成细长的类纤维化细胞,并表达多种成体组织特异性干细胞典型标志物(如结蛋白、CK-19、GFAP、波形蛋白)。经过体外多步诱导,ISCs逐渐从细长的类纤维细胞形状改变为圆形细胞外观,形成类胰岛簇,且双硫腙染色呈阳性。RT-PCR和免疫荧光结果显示诱导组ISCs表达多种β细胞特异性标志物。且C肽阳性ISCs与胰岛素、胰高血糖素、CK-19、GFAP和波形蛋白存在共表达。ELISA检测示诱导组ISCs细胞内含有胰岛素,葡萄糖刺激结果示诱导组ISCs上清中胰岛素含量轻度升高,但无统计学差异。电镜结果研究显示诱导组ISCs胞质中内质网肥大,分布大量电子致密颗粒,含有丰富的溶酶体和胶原蛋白纤维。
 
结论:ISCs与已知的多种成体干细胞具有相同的生物学表型,表达多种干/祖细胞标志物,并可在体外诱导分化为类胰岛素样细胞。这一发现表明,ISC可能是尚未被认可的成年胰岛特异性干/祖细胞类型,提示ISCs可能会成为构建功能性胰岛的成体干细胞来源。
 
359 Co-localisation of islet stellate cells with islet endothelial cellsandit‘s potential impact on islet microcirculation
 
胰岛星状细胞和胰岛内皮细胞存在共同定位并可能影响胰岛微循环
 
孙子林1,李伟1,李占纯2,Per-Ola Carlsson2
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
2瑞典乌普萨拉大学医学细胞生物学系
 
背景与目的:2型糖尿病(T2DM)作为一种异质性疾病,不同个体之间胰岛β细胞数量和功能的减少程度不同。此外,大量证据表明,包括星状细胞、内皮细胞、神经细胞等在内的胰岛间质细胞功能异常。在T2DM的患者、动物模型以及移植的胰岛中都可观察到胰岛纤维化和胰岛微循环紊乱的现象。然而,尚无研究探索致纤维化的胰岛星状细胞(ISC)和微循环组成细胞胰岛内皮细胞(IEC)之间的共定位关系以及二者间的相互作用。它们在胰岛移植预后中的作用也不得而知。
 
方法:通过使用8wSD大鼠胰腺共染desmin、CD31、insulin和DAPI,研究了ISC和IEC的共定位。通过ImageJ软件对ISC和IEC共定位进行定量分析,计算公式为:特定颜色通道中的重叠区域荧光强度/该通道下的荧光总强度或特定颜色通道中的重叠区域面积/该通道下的总面积。随后收集离体培养1d、3d和5d的胰岛,并对CD34、desmin、α-SMA、胶原Ⅰ、胶原Ⅲ和纤维黏连蛋白等标记物染色,以观察这两种类型细胞的动态变化。
 
结果:共同定位分析结果示,在所有CD31阳性染色的IEC中,如果以荧光强度进行计算,约20.9%IEC与desmin阳性的ISC存在共定位,如果以面积计算;有19.97%IEC与ISC存在共同定位。而在所有desmin阳性的ISC中,则分别有53.14%(以荧光强度计算)或48.34%(以面积计算)的ISC与IEC存在共定位。随着体外培养时间的延长,CD34阳性染色IEC显著降低(5d vs.  3d vs. 1d:20% vs. 50.9% vs. 100%,P<0.01),desmin阳性的ISC则显著增加(5d vs. 3d vs. 1d:1106 % vs. 380.9 % vs. 100%,P<0.01),α-SMA阳性活化态ISC也有着跟desmin类似的趋势(5d vs. 3d vs. 1d:548.5% vs. 174.9% vs. 100%,P=0.039)。随着培养时间的延长,ISC产生的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和纤维黏连蛋白的成分也增加。
 
结论:①近一半的ISC与IEC存在共定位,这意味着ISC可能类似于肝星状细胞可以调节肝血流一样在调节胰岛微循环中具有潜在作用。②在培养胰岛中,IEC和ISC特异性分子标记之间存在着相反的变化,这可能表明ISC的活化及其分泌的ECM成分可能与IEC的降低有关。因此,抑制移植胰岛内ISC的活化可能更有利于IEC的存活。
 
441 Serum bile acids after an oral glucose load in Chinese healthyindividualsand patients with type 2 diabetes: relationships withglycaemia
 
健康及2型糖尿病患者口服葡萄糖耐量前后血清胆汁酸变化及其与血糖相关性研究
 
王徐溢1,陈昶2,谢聪3,Michael Horowitz3,Karen L Jones3,Christopher K Rayner3,孙子林1,吴同智1,3
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
2重庆医科大学生命科学院
 
3澳大利亚阿德莱德大学医学院
 
背景与目的:胆汁酸作为肠道内重要的生物活性物质,近年来被发现广泛参与了人体血糖、血脂及能量代谢调节。然而目前餐后胆汁酸水平与2型糖尿病及餐后血糖的相关性尚不明确。本研究检测了健康受试者及2型糖尿病患者空腹及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2小时后胆汁酸及血糖水平,以评估胆汁酸在健康及2型糖尿病状态下餐前餐后的变化及其与血糖的相关性。 
 
方法:本研究共纳入了40例健康(女性29例,年龄56.8±1.0岁,BMI 27.5±0.4 kg/m2,HbA1c5.4%±0.1%)及40例2型糖尿病受试者(女性28例,年龄57.1±1.2岁,BMI 27.9±0.6 kg/m2,HbA1c6.8%±0.1%)。所有受试者均接受75克葡萄糖溶液口服,并在空腹及2小时后收集血样本以检测胆汁酸谱(包括CA、CDCA、DCA、GCA、GCDCA、GDCA、TCA、TCDCA和TDCA,通过液相色谱-质谱法检测)和血糖水平。此外,我们还检测了受试者的空腹胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白水平。
 
结果:健康及2型糖尿病受试者年龄、性别、BMI、腰围、空腹胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均无显著差异。2型糖尿病患者糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹及OGTT2小时后血糖均高于健康受试者(P<0.05)。健康受试者空腹总胆汁酸水平略低于2型糖尿病患者[6.32±0.10 vs. 6.66±0.12 ln(ng/ml),P=0.03]。在OGTT后2小时,健康受试者总胆汁酸水平较空腹显著升高[6.67±0.11 ln(ng/ml),P=0.0005],但2型糖尿病患者无明显变化[6.50±0.09 ln(ng/ml),P=0.12]。正交偏最小二乘判别分析法(OPLS-DA)分析胆汁酸谱在空腹和OGTT2小时后的变化发现两组区域明显分开(ROC=0.711),这种差异主要由结合胆汁酸改变引起。在健康受试者中,OGTT后2小时血糖(r=-0.42,P=0.006)以及其较空腹时血糖升值(r=-0.36,P=0.021)均与OGTT后2小时总胆汁酸水平呈负相关,该现象在2型糖尿病患者中并未观察到。
 
结论:与健康受试者相比,2型糖尿病患者有较高的空腹胆汁酸水平,但口服葡萄糖后胆汁酸反应受损。在健康状态下,口服葡萄糖后血糖水平与血清胆汁酸水平负相关。
 
490 The association between renal fat amount and renal thresholdforglucose
 
肾脏脂肪含量与肾糖阈值的相关性
 
陈娟1,2,余江毅2,孙子林1
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
2南京中医药大学附属江苏省中医院内分泌科
 
背景和目的:肾脏主要通过葡萄糖重吸收参与维持全身血糖稳态。已知内脏脂质沉积涉及多种生理异常。然而,很少有研究关注脂质沉积与肾脏葡萄糖重吸收。因此,本研究旨在探讨肾脏脂肪含量与葡萄糖重吸收阈值(RT)之间的相关性。
 
方法:共招募20例健康受试者和20例糖尿病受试者。使用磁共振成像技术(MRI)检查肾脏脂肪含量,并评估每例受试者RT。采用Pearson相关及偏相关分析肾脏脂肪含量与RT之间的相关性。
 
结果:排除MRI扫描过程中屏气失败(n=5)或退出研究(n=2)的受试者,最终33例受试者纳入分析。体重指数(BMI)≥24kg/m2的受试者肾脏脂肪分数(RFF)显著高于BMI<24kg/m2受试者(3.90%±1.09%vs.2.90%±1.06%,P<0.05)。糖尿病患者或RT大于8mmol/L的受试者中也观察到明显增加的RFF。RFF与BMI和腰臀比(WHR)呈显著正相关(r=0.372,P=0.033;r=0.537,P=0.001)。此外,BMI、WHR及RFF与RT呈显著正相关,其中RFF与RT之间的相关性最强(r=0.647,P<0.001)。然而,校正平均血糖、年龄、性别、糖尿病状态、肾小球滤过率(eGFR)及血压(BP)后,RFF与RT仍呈正相关,而BMI及WHR与RT则无显著相关性。进一步校正BMI和WHR,RFF与RT的正相关仍然显著(r=0.433,P=0.039)。
 
结论:肾脏脂肪含量是RT的重要决定因素,脂质沉积可能与肾脏葡萄糖重吸收增强密切相关。
 
807 Physical activity in leisure-time rather than at work or houseworkisassociated with a lower risk of diabetic nephropathy: a multicentercross-sectionalstudy in China
 
空闲时间的有氧及抗阻锻炼与糖尿病肾病低风险相关,职业体力活动与家务劳动或起相反作用
 
刘佳宁1,邱山虎1,王董磊1,郭晓蕙2,孙子林1
 
1东南大学医学院附属中大医院内分泌科
 
2北京大学第一医院内分泌科
 
背景和目的:糖尿病人群的体力活动水平与糖尿病肾病的相关性目前未有定论,而现有研究仅重视以专门的有氧锻炼或抗阻运动为代表的空闲时间体力活动,而忽视评估日常生活中的其他形式体力活动,如家务劳动或职业相关的体力活动以及久坐行为,不同形式的体力活动对糖尿病肾病的影响也尚未被明确区分。因此,以中国多中心,城镇糖尿病患者为样本人群,本研究拟对这一问题的答案进行初步探究。
 
方法:在中国26个城市三级、二级和社区等不同层级的40所医院中对成年糖尿病患者进行抽样调查,运用问卷调查评估不同形式的体力活动水平,依据NKF-K/DOQI(2007)标准诊断糖尿病肾病。数据分析主要采用多元logistic回归(校正模型1:性别、年龄、糖尿病病程、教育程度;校正模型2:在模型1基础上加舒张压、BMI、糖化血红蛋白、甘油三酯、高密度脂蛋白、高血压病史、高脂血症病史、心脑血管病史、用药史),同时采用倾向评分匹配方法进行敏感性分析,以验证结果稳健性。
 
结果:本研究对象共有4979例纳入分析。研究发现,满足指南推荐量的有氧运动(每周150分钟以上的中高强度运动),以及抗阻运动(每周频次2次以上),可能与糖尿病肾病低风险相关(有氧OR=0.79,95%CI:0.68~0.91;抗阻OR=0.66,95%CI:0.48~0.91)。相反地,每日4小时以上的家务劳动,从事中重度体力劳动职业,均可能与糖尿病肾病高风险相关(家务OR=1.51,95%CI:1.09~2.11;职业OR1.66,95%CI:1.29~2.13)。另一方面,在女性糖尿病患者中,每日久坐时长达8小时以上会显著增加糖尿病肾病的比值比(OR=2.10,95%CI:1.27~3.47),但在总体人群中,经完全校正后这种久坐效应并不显著。
 
结论:不同形式的体力活动水平与糖尿病肾病的关系可能截然不同。从糖尿病肾病防治角度,建议糖尿病患者以指南推荐水平为目标适当增加空闲时间的有氧或抗阻锻炼,同时注意避免从事中重度劳动职业与过长时间的家务劳动。
 
专家点评:
 
孙子林教授
 
我们团队在本次EASD中共展示了从临床到基础、从生理到病理的相关糖尿病研究共6篇。临床研究部分,我们基于多个临床课题项目,深入挖掘数据,一方面从多角度,多层次探究了基于口服葡萄糖耐量试验结果及以特征性糖尿病视网膜病变标准的中国人群中中国人群最佳HbA1c切点;从生活习惯角度出发,研究发现空闲时间的有氧及抗阻锻炼与糖尿病肾病低风险相关,而职业体力活动与家务劳动或许为负面因素。结合2型糖尿病患者多伴随多种代谢异常,我们课题组一直关注多种代谢指标与2型糖尿病发生发展的关系,如我们在探究2型糖尿病患者内脏脂肪分布特征时发现,肾脏脂肪沉积可能与肾脏葡萄糖重吸收增强密切相关,这更加提醒尿糖的重吸收和排泄背后的调控机制也是我们需要重点关注的部分。胆汁酸是近年来新近进入大家视野的代谢指标之一,我们新近的研究发现2型糖尿病患者有较高的空腹胆汁酸水平,但口服葡萄糖后胆汁酸反应受损。在健康状态下,口服葡萄糖后血糖水平与血清胆汁酸水平负相关,这部分相关性研究结果提示未来2型糖尿病患者的胆汁酸水平可能成为部分代表血糖或者胰岛功能的参考指标之一,但仍需进一步的研究提供数据支持。在基础研究部分,胰岛星状细胞是我们课题组多年聚焦的细胞,既往研究多聚焦于其活化后促进胰岛纤维化的病理机制探讨,有意思的是,我们新近发现它在参与胰岛生理功能调节方面具有更多的可能性,如它与胰岛血管内皮细胞的相互作用、它在体外可通过诱导完成转分化,这些令人欣喜的结果为探究胰岛星状细胞在胰岛内的生理功能提供了新的思路。


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