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Cotadutide临床IIb期研究首度亮相,竟是获益与副作用的较量?
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/9/11 16:33:00    加入收藏
内容概要:

 

编者按:2020年8月27~29日,欧洲肝病学会(EASL)年会暨数字化国际肝脏大会(DILC)云端盛开。其间,双肽激动剂Cotadutide临床IIb期研究首度亮相——尽管Cotadutide能够改善血糖、减轻体重、改善肝功能,但其严重胃肠道副作用引起了学者们的质疑。
 
研究概述
 
此项研究纳入834例超重或肥胖(BMI>25kg/㎡)的成年T2DM患者,正接受二甲双胍治疗。HbA1c水平为7.0%~10.5%,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)不高于正常上限3倍。
 
经过2周的洗脱期后,受试者随机分至Cotadutide100μg、200μg或300μg组,利拉鲁肽(1.8mg/天)组,或安慰剂组。研究未对利拉鲁肽设盲,但采用预先填充的注射器注射Cotadutide。研究持续54周。
 
主要结果
 
96%受试者完成了研究,Cotadutide各剂量组中仅约3/4受试者完成了研究,受试者脱落可能是由于恶心和呕吐。85例受试者至少出现一次严重治疗相关不良事件(AE),Cotadutide(300μg)组出现的严重治疗相关不良事件较少。
 
与安慰剂组相比,Cotadutide组HbA1c水平显著降低、体重显著减轻,Cotadutide(200μg)、Cotadutide(300μg)组ALT水平显著降低,Cotadutide(300μg)组非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纤维化评分、FIB-4显著改善。相比于利拉鲁肽组,Cotadutide(300μg)组ALT水平亦显著降低。
 
研究早期阶段,Cotadutide(300μg)组高达40%的患者出现恶心、呕吐,而相应的利拉鲁肽组和安慰剂组分别为16%、10%。Cotadutide(200μg)组中近20%的患者出现呕吐,而相应的利拉鲁肽组和安慰剂组分别为3%、5%。
 
体重减轻,是药物效应,还是胃肠道副作用?
 
严重的胃肠道反应,激起了学者们的质疑。体重减轻究竟是由于药物效应,还是由于胃肠道副作用?
 
Ambery博士表示,药物影响可以作为体重减轻的一种潜在解释。Cotadutide是胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 和胰高血糖素受体的双肽激动剂。而胰高血糖素可以抑制胃肠排空,胰高血糖素和GLP-1的联合应用早期会出现胃肠道排空显著减少。但Cotadutide治疗6个月至12个月间,转氨酶持续变化表明并非恶心导致的进食减少。虽然,Cotadutide组恶心、呕吐发生率高于利拉鲁肽组,但也与其他GLP-1单激动剂在优化给药方案之前的发生率高度相似。延长给药间隔可能会减少胃肠道不良反应。
 
Cotadutide既能延缓非酒精性脂肪肝(NASH)进展,又能降低心血管风险,可能是一种新的治疗方案。现有数据也支持进一步开展临床试验,在NASH患者中开展临床II期研究,探究高剂量Cotadutide的有效性、安全性,优化给药方案。
 
意大利米兰大学EASL科学委员会Luca Valenti博士表示,这项研究及其他正在开展的针对GLP-1和其他胃肠激素受体的研究可能会为NAFLD患者带来希望,值得进一步研究。
 
参考文献:Nahra R, et al "Effects of cotadutide on biomarkers of non-alcoholic steatohepatitis in overweight or obese subjects with type 2 diabetes mellitus: A 54-week analysis of a randomized phase 2b study" EASL 2020; Abstract AS076..


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