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国际连线 三地同播--中外大咖共话“早期联合 长期获益”
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/9/11 16:32:00    加入收藏
内容概要:
 
 
8月28日晚,由上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授主持的VERIFY研究中外专家网络高峰会同时在深圳、南京、天津顺利召开,三地分别邀请了北京大学深圳医院张帆教授、东南大学附属中大医院王少华教授和天津市人民医院林静娜教授担任主席。会议连线了比利时鲁汶大学盖斯堡医院内分泌科主任Chantal Mathieu教授进行VERIFY研究解读,由上海交通大学医学院附属瑞金医院陆洁莉教授担任同声翻译。同时,中山大学孙逸仙纪念医院严励教授、徐州医科大学附属医院应长江教授、江苏省中医院张如升教授、天津医科大学朱宪彝纪念医院于佩教授、天津医科大学总医院崔景秋教授分别进行了糖尿病早期联合治疗及合并血脂异常管理或防治专家共识的探讨,对于糖尿病综合管理以及早期联合治疗的获益进行了深入的剖析。
 
VERIFY研究解读及糖尿病早期联合治疗
 
Chantal Mathieu
 
一直以来,对于糖尿病早期治疗是联合多药还是单药治疗并无定论,VERIFY研究旨在回答这个问题。该研究是一项为期5年、全球多中心、随机、平行对照、双盲临床试验[1],共纳入34个国家254个中心2001例新诊断2型糖尿病(T2DM)患者,随机分为二甲双胍单药组(1000~2000 mg/d,n=1003)或早期联合治疗组(二甲双胍1000~2000 mg/d+维格列汀50 mg bid,n=998),即阶段1。在5年研究期间,如临床需要,患者治疗方案可不断强化,即阶段2(所有患者均接受联合治疗)和阶段3(所有患者均接受基础胰岛素治疗)(图1)。主要研究终点是从随机化至起始治疗失败的时间,起始治疗失败定义为每间隔13周访视中,连续两次HbA1c≥7.0%。共1598例(79.9%)患者完成了5年研究期,其中早期联合治疗组811例(81.3%),二甲双胍单药组787例(78.5%)。
图1. VERIFY研究设计
 
结果显示[2],与二甲双胍单药阶梯治疗组相比,早期联合治疗组患者起始治疗失败风险显著下降达49%(HR=0.51,95%CI:0.45~0.58,P<0.0001,图2)。主要终点结果在各亚组之间均保持一致,无论患者基线HbA1c水平、BMI、年龄、性别、是否吸烟、种族、地理区域或估算肾小球滤过率(eGFR)如何,早期联合治疗均可显著降低起始治疗失败风险。此外,与仅在二甲双胍单药治疗失败后接受联合治疗的患者相比,早期联合治疗的患者HbA1c水平在5年研究期间持续降低,HbA1c≤7.0%、6.5%和6.0%的患者比例均较高。早期联合治疗有延缓患者血糖恶化速度的趋势,两组间HbA1c每年下降幅度差异为-0.02%(95%CI:-0.05~0.00)(图3)。早期联合治疗组总体安全性和耐受性良好,不良事件或严重不良事件发生率与单药阶梯治疗组相似。两组低血糖事件发生率均很低,且程度轻微。早期联合治疗组中断治疗率低,依从性高。
 
 

 
 
在这项获得国际广泛关注的研究中,可以明显看到新诊断T2DM患者使用DPP-4抑制剂维格列汀联合二甲双胍相比二甲双胍单药阶梯治疗控制血糖效果更加持久,持续达标5年,这项结论极大地鼓舞了临床,更证实了维格列汀作为DPP-4抑制剂与二甲双胍存在协同作用机制,能发挥出更稳定和强效的降糖效果。
 
宜合瑞?是维格列汀和二甲双胍的单片复方制剂(FDC),用药频率与单药成分的给药频率一致,药物转换更方便、更安心,且能简化治疗,提升患者依从性。一项为期24周的观察性、多中心研究纳入659例起始应用二甲双胍单药血糖控制不佳的成人T2DM患者,随机分配至维格列汀/二甲双胍(FDC)50 mg/850 mg组或维格列汀/二甲双胍自由联合组,结果发现FDC 治疗依从性高达98.9%[3]。由依从性提升带来的控糖疗效改善和远期并发症减少,使得宜合瑞?具有更高的药物经济学价值。
 
二糖尿病不可忽视的综合管理 --合并血脂异常的防治
 
糖尿病作为一类与生活方式密切相关的代谢性疾病,患者易合并其他代谢异常,需要进行综合管理。综合管理对于糖尿病患者来说至关重要。其中,糖尿病合并血脂异常患者需要引起高度重视。大庆研究随访23年结果发现,心血管疾病(CVD)是糖尿病患者的主要死因[4]。而血脂异常是糖尿病患者发生CVD的首要危险因素,合并高血压和血脂异常的T2DM患者有CVD病史率是单一糖尿病患者的6倍(27.6% vs. 4.1%,P<0.001)[5]。
 
糖尿病合并血脂异常的综合管理需要采用CBA策略。其中,控制胆固醇(Cholesterol)必须居于核心“C位”。2013 AHA血脂指南明确指出,40岁以上糖尿病患者若LDL-C>70 mg/dl均应接受他汀治疗[6],本次会议上,严励教授对《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识(2017修订版)》进行了详细解读,共识推荐极高危患者LDL-C降至<1.8 mmol/L,高危患者LDL-C降至<2.6 mmol/L [7]。他汀对CVD的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1,对CVD的保护作用远大于新发糖尿病风险,使用中等强度他汀不仅有效降低心脑血管事件,同时安全性和耐受性良好。2020 ADA糖尿病指南定义了3大类糖尿病患者应接受他汀类药物治疗的人群:①对于40~75岁无ASCVD的糖尿病患者,除了生活方式治疗外,还应使用中等强度他汀类药物治疗;②对于年龄20~39岁的糖尿病患者,有额外ASCVD危险因素,除了生活方式治疗外,开始他汀类药物治疗可能是合理的;③对于高危糖尿病患者,尤其是有多种ASCVD危险因素或年龄50~70岁的患者,使用高强度他汀类药物治疗是合理的[8]。
 
国际注册研究表明,氟伐他汀缓释片80 mg睡前口服,LDL-C降幅达38%[9]。LIPS亚组研究发现,氟伐他汀显著降低糖尿病患者主要不良心血管事件风险达51% [10];而且,氟伐他汀缓释片安全性好,更少出现肌痛/乏力症状,不增加空腹血糖和新发糖尿病风险,能够减少糖尿病患者的肾脏功能顾虑。
 
三总结
 
经典大型研究和最新研究证据一致指向,与传统阶梯治疗相比,早期积极联合治疗带来良好“代谢记忆”,对长期的血糖控制更加有利。目前,中国T2DM患者血糖控制情况严峻,联合治疗的时间点往往存在较长时间的延迟,其中一个重要原因是担忧诸如低血糖等药物不良反应,患者依从性差。而早期联合治疗降低低血糖风险,提高依从性,维格列汀/二甲双胍复方制剂宜合瑞?能够有效降低血糖,进一步提高依从性,大型随机对照研究VERIFY更为早期联合的长期获益提供了更有力证据。在糖尿病合并血脂异常的综合管理中需坚持CBA策略,控制胆固醇必须居于核心“C位”,其中存在高危风险的20~39岁人群应该尽早启用他汀治疗。
 
参考文献
1. Del Prato S, et al. Diabet Med. 2014; 31(10): 1178-1184.
 
2. Matthews DR, et al. Lancet. 2019; 394(10208): 1519-1529.
 
3. Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 251485.
 
4. An Y, et al. Diabetes Care. 2015; 38(7): 1365-1371.
 
5. Ji L, et al. Am J Med. 2013; 126(10): 925.e11-e22.
 
6. Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 63(25 Pt B): 2889-2934.
 
7. 中华医学会内分泌学分会脂代谢学组. 中华内分泌代谢杂志. 2017; 33(11): 925-936.
 
8. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020; 43(Suppl 1): S1-S212.
 
9. Ballantyne CM, et al. Clin Ther. 2001, 23(2):177-92
 
10. Arampatzis CA, et al. Am Heart J. 2005; 149(2): 329-335.


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