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追本溯源,回归根本——糖尿病管理关注心血管获益勿忘降糖本质
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/3 12:19:00    加入收藏
内容概要:

编者按:糖尿病管理的核心是通过控制血糖,从而预防或减少心血管、肾、眼、神经等器官的并发症发生。但是,2007年有关Avandia的一项meta分析发现该药可增加心梗的风险,美国食品药品监督管理局(FDA)于2008年12月发布指南草案,提出对2型糖尿病(T2DM)新药进行心血管结局评价研究(CVOTs)以排除心血管安全风险的要求。十余年来的CVOTs试验结果没有证明任何一个降糖新药具有增加缺血性心血管病的风险,反而证实了多个具有新作用机制降糖新药的心血管获益。近日,FDA发布了一份新的评估T2DM新药安全性行业指南草案,取消了2008年12月的指南,代之以新的安全评价策略。这将推动国内外相关指南的巨大革新。如何科学理性地看待T2DM管理的本质、CVOT的适用范围,新作用机制降糖新药的研发,值得深思。既往大量研究显示,血糖异常是T2DM不良结局的根源,良好的血糖控制是糖尿病管理的根本之道。通过新的机制改善β细胞功能,更好地控制血糖是糖尿病长期、全程获益的一个重要选择。

 
3月9日,FDA发布了《T2DM:用于改善血糖控制新药的安全性评价行业指南》草案[1],与2008年指南相比,新指南对心血管(CV)高风险人群仍然很重视,但总体放宽了对CV结局风险的限制,更多回归到对降糖药物整体疗效和安全性的关注。
 
从新角度解读心血管结局研究(CVOT)及最新指南
 
2007年《新英格兰医学杂志》的一项meta分析显示:使用罗格列酮治疗2型糖尿病与心肌梗死、心血管死亡风险升高相关,2008年FDA出台强制性的行业指南,此后打算申报上市的非胰岛素类降糖药必须经临床试验验证确认心血管安全性才能获批。此后十余年新型降糖药物的十几项CVOTs中,并未发现任何一项试验涉及药物增加MACE(心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心肌梗死)风险,反而部分GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)和SGLT2抑制剂意外收获了CV获益的可喜成果。FDA也随之先后批准了恩格列净、利拉鲁肽、司美格鲁肽、卡格列净、度拉糖肽的心血管适应症。同时,这些研究也极大地推动了国内外相关指南的变更(如2019 ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期心血管疾病指南、2020 ADA糖尿病诊疗指南等)[2-6]。
 
但纵观开展十余年的CVOT研究,耗资巨大,按照FDA指南的要求,需要专门组织开展大规模(5000例以上患者)、长时间(3~6年)的临床试验,则要承担2~4亿美元的额外开支[7],且严重推迟了药物上市时间。另外,CVOT本身存在一定的局限性。首先,研究中位随访时间最长也仅有5年余[16,18],而糖尿病是伴随患者一生的慢性疾病,需要长期管理,短期获益能否预测远期结局尚不知晓。其次,研究中入组的患者为合并CVD或者CV高风险的糖尿病患者[8-19],但各项研究对“CVD”或者“CV高风险”的定义并不一致,病程、基线HbA1c水平在各研究间差异也较大,并不能完全反映药物对同一类人群的效应,在广泛T2DM人群的普适性较差。而且,最终获得的降糖疗效各异,心血管获益中降糖的贡献度并未明确。同时,同类药物间主要研究终点的结局不同,其原因迄今并没有合理的解释。
 
我们再把眼光放到指南的推荐,糖尿病领域指南的每一版更新,降糖治疗一直是贯穿始终的主线。虽然近年来对于T2DM患者的心血管风险给予了足够的重视,但仍首要关注患者的血糖达标情况。
 
血糖异常与糖尿病大血管及微血管并发症息息相关
 
高血糖与糖尿病并发症风险增加相关。高血糖及晚期糖基化终末产物(AGEs)可以诱导内皮细胞损伤并产生一系列的炎症反应导致动脉粥样硬化形成[20]。一项荟萃分析研究显示[21],糖尿病患者慢性高血糖与心血管风险增加密切相关,排除常规的风险因素后,HbA1c每增加1%,CVD风险增加18%。近期一项临床研究[22]结果显示,对于使用他汀类治疗,LDL-C接近正常的CV高风险的T2DM患者,基线HbA1c水平是MACE、CV死亡及全因死亡的独立预测因子,HbA1c越高风险越大。无独有偶,我国学者近期发表的一项全国性多中心研究[23]显示,在ST段抬高心肌梗死患者中,HbA1c水平与冠脉病变范围和严重程度显著相关。HbA1c水平每升高1%,心动过速和多支冠脉病变的发生风险均增加11%。此外,有多项研究[24-28]显示,高血糖尤其是餐后高血糖与微血管病变密切相关,导致糖尿病视网膜病变和肾脏病变的风险增加。
 
在关注高血糖的同时,低血糖风险也不容忽视。低血糖可直接或间接激活交感肾上腺反应,触发一系列心血管效应,同时也可以增加动脉壁的僵硬度、引起内皮损伤、促动脉粥样硬化形成[29]。研究显示,低血糖发生时,合并冠心病的T2DM患者胸痛症状及心电图缺血的发生显著增加[30],同时低血糖有可能增加心律失常风险。对ADVANCE、 ACCORD、VADT、甘精胰岛素初始干预改善临床结局试验(ORIGIN)等研究进行分析发现,严重低血糖与MACE、全因死亡发生率升高相关,发生至少1次严重低血糖的患者与未发生低血糖的患者比较,全因死亡风险(HR)增加0.67~3.28倍,均具有统计学意义[31]。重度低血糖还与认知功能障碍相关,加速认知功能下降[32]。
 
此外,血糖变异度高也是大血管并发症的独立危险因素。一项观察性研究评价了血糖控制良好的T2DM患者血糖波动与CV风险之间的相关性,在HbA1c控制良好的情况下,CV风险评分与平均血糖波动幅度(MAGE)呈正相关(P<0.01),高MAGE水平是CV风险的独立预测因子[33]。
 
良好的血糖控制是T2DM全程获益的根本
 
尽早采取积极正确的方法降低血糖,包括餐后血糖和空腹血糖可以使HbA1c尽早达标,同时迅速解除糖毒性,改善β细胞功能。一项研究表明,新诊断T2DM患者接受胰岛素短期强化治疗使血糖达标后,急性胰岛素反应显著升高[34]。
 
多项研究显示,强化控制血糖可以改善糖尿病患者微血管事件风险。ADVANCE研究[35]经过5年观察发现,强化降糖可以降低主要微血管事件14%(HR=0.86,95%CI:0.77~0.97,P=0.014),降低肾病事件21%(HR=0.79,95%CI:0.66 ~0.93,P=0.006)。DCCT研究[36]显示经过平均6.5年强化降糖治疗,糖尿病视网膜病变进一步加重风险降低54%(P<0.001),糖尿病微量蛋白尿降低39%(P=0.001),临床神经病变风险也有降低。
 
而经典研究UKPDS[37]结果显示,经过长达25年观察发现对于新诊断T2DM患者,早期强化降糖不仅获得远期微血管获益,同时还获得显著大血管获益,并降低死亡风险。虽然VADT、ACCORD的早期研究未观察到强化降糖治疗带来显著心血管获益[35],可能与患者病程较长、基础疾病较多、血糖目标的设定、低血糖发生及观察时间不够等相关,但ACCORD研究显示强化降糖组缺血性事件相对风险降低13%[38],2015年发布的VADT 9.8年随访数据显示强化降糖组主要心血管事件发生率下降17%[39]。所以,从长期获益来看,尽早、长期的血糖控制是糖尿病管理预防远期并发症的关键。
 
结 论
 
多项CVOT研究结果观察到新型降糖药物的CV获益推动了指南对心血管结局的关注,但回归糖尿病管理的降糖本质、科学理性看待指南及糖尿病心血管结局研究的适应人群有助于临床医生更好地管理糖尿病。研究表明,血糖异常是糖尿病不良结局的重要原因,良好的血糖控制可以改善HbA1c及β细胞功能,改善远期微血管和大血管并发症,是糖尿病全程获益的重要选择。
 
参考文献
 
(上下滑动可查看)
 
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