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能针对多种机制的DPN药物不多,有国际循证更难得!
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/3 12:01:00    加入收藏
内容概要:

编者按:ADA2020年会最新研究显示,当2型糖尿病(T2DM)患者出现步态改变(步速降低、步频减低)等情况,就要高度警惕下肢神经病变啦!糖尿病周围神经病变(DPN)是临床极其常见又非常令人挠头的问题,发病机制至今尚未完全阐明,治疗又谈何容易?但希望总归是有的,乙酰左卡尼汀(斯考特?)已在我国上市,不仅可针对DPN的重要发病机制——代谢紊乱,而且兼具明确的神经修复作用。想了解更多细节和证据,听听北京协和医院肖新华教授怎么说?

肖新华教授  北京协和医院
 
代谢紊乱是DPN的重要发病机制之一,乙酰左卡尼汀可纠正多种代谢异常
 
肖新华教授:DPN的确切发病机制尚不清楚,推测可能与长期严重高血糖及由此导致的微血管病变、代谢紊乱、氧化应激损伤、细胞膜蛋白糖基化、神经炎症损伤等多种因素有关。其中,代谢异常是目前公认且研究比较多的DPN重要发病机制之一。在临床实践中,改善代谢紊乱的药物的确可起到一定临床疗效,例如醛糖还原酶抑制剂,即通过针对多元醇通路的代谢异常来改善DPN。
 
乙酰左卡尼汀是2018年在我国上市的DPN治疗新药,可纠正多种代谢异常,有助于延缓DPN进展。乙酰左卡尼汀在机体内广泛存在,是线粒体中脂肪酸转运的重要载体。研究发现,DPN患者体内普遍存在乙酰左卡尼汀缺乏。外源性补充乙酰左卡尼汀后,该药物会在体内线粒体内膜上被分解为左卡尼汀和乙酰基团。左卡尼汀为游离长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化供能的转运载体,对细胞能量代谢起着重要作用。乙酰左卡尼汀可纠正DPN患者的代谢异常,涉及纠正的病理环节包括升高肌醇、增加Na+-K+-ATP酶、增加一氧化氮、减少氧化应激、减少脂质过氧化等。另一方面,糖尿病神经病变患者通常存在突触间隙谷氨酸浓度增加,从而导致痛觉过敏,而乙酰基团可上调突触前代谢型谷氨酸受体2(mGlu2)表达,抑制谷氨酸释放,从而减轻痛觉过敏。
 
改善能量代谢同时兼具神经修复作用,乙酰左卡尼汀有国际循证支持
 
肖新华教授:目前临床上治疗DPN的药物中,能够直接修复受损神经的药物并不多,相关研究也比较有限。动物实验提示,与生理盐水对照组相比,接受乙酰左卡尼汀治疗后,受损神经的轴突直径、轴突数目,髓鞘厚度等方面,均得到了显著改善,还可减轻因神经营养不良导致的肌肉萎缩程度。而在临床试验方面,观察DPN病理生理、神经形态学的国际研究非常有限。乙酰左卡尼汀则拥有这方面的难得证据。
 
临床研究证实,乙酰左卡尼汀具有明确的修复神经作用。对两项国际多中心RCT研究进行汇总分析(n=1436),DPN患者腓肠神经活检形态学结果表明,治疗1年后,盐酸乙酰左卡尼汀组患者神经纤维和再生纤维束减少的数量明显优于安慰剂组(P均<0.05),提示乙酰左卡尼汀可有效促进神经纤维再生。就其可能作用机制,目前认为主要有两方面:一方面左卡尼汀能增加细胞能量代谢;另一方面乙酰左卡尼汀还可作为乙酰基团的供体,上调神经生长因子(NGF)受体的表达,提高NGF与受体结合的亲和力,从而共同达到修复受损神经的作用。
 
乙酰左卡尼汀安全性好,可长期服用
 
肖新华教授:乙酰左卡尼汀本身在机体内就广泛存在,也常见于肉类食品(如羊肉中含量丰富),其安全性可与维生素类相媲美。国际上多年实践经验以及国内临床研究均证实,该药具有良好的安全性和耐受性,其主要不良反应为轻微的胃肠道副作用。糖尿病患者按常规剂量长期服用乙酰左卡尼汀是安全的。
 
结语
 
在DPN各种发病机制学说中,代谢紊乱是目前公认且研究较为充分的重要机制之一。乙酰左卡尼汀在机体内广泛存在,是线粒体中脂肪酸转运的重要载体,而DPN患者普遍存在乙酰左卡尼汀缺乏。外源性补充乙酰左卡尼汀不仅可纠正多种代谢异常,而且可促进DPN患者神经修复,这一点已获得国际临床研究结果支持。该药在国际上已应用多年,长期治疗的安全性良好。DPN患者在改善症状同时,保护神经也很重要,乙酰左卡尼汀的上市为我国DPN患者提供了又一新的有力武器。


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