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妊娠期糖尿病究竟该如何治?
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/4/26 23:19:00    加入收藏
内容概要:
 
编者按:被诊断为妊娠期糖尿病怎么办?事实上,这是令产科医生和内分泌科医生都头疼的一个问题。美国妇产科学会(ACOG)和糖尿病协会(ADA)建议将胰岛素作为首选的一线药物治疗;而母婴医学学会(SMFM)则更多地接受二甲双胍作为“合理且安全的一线”药物,但他们也指出目前还没有强有力的数据支持在疗效上二甲双胍超过格列本脲。来看看他们的争论。
 
医学博士Mark B. Landon在两年一度的北美妊娠期糖尿病研究会议上提出,目前关于治疗妊娠期糖尿病的主要关注点在于,如果使用口服药物治疗妊娠期尿病,对其后代的长期随访时间有限。
 
Richard L. Meiling教授、Landon博士以及哥伦布俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心妇产科分中心主任认为:没有任何专业组织提出过关于口服制剂的长期安全性数据。另外,目前也没有足够的数据支持来给常用的妊娠期糖尿病治疗药物进行排序,胰岛素是否真的比口服药物具有优越性?
 
2017年ACOG将胰岛素作为需要药物治疗的妊娠期糖尿病的一线选择[1],随后在2018年又发布了另一篇更新的有关妊娠期糖尿病的治疗实践声明[2]。这项声明参考了2017年发表的几项研究,重申了胰岛素治疗妊娠期糖尿病的一线地位。
 
ACOG实践声明分会主席Mark Turrentine在一次面对媒体采访时指出,近年来有关妊娠期糖尿病药物治疗的研究总体上“质量较差”,并且研究规模较小,没有评估试验的等效性或非劣效性。考虑到这一点,并考虑到美国食品和药品管理局(FDA)鉴于这些药物可以通过胎盘,未批准口服降糖药用于治疗妊娠期糖尿病,而且我们目前缺乏长期的新生儿安全性数据。所以我们认为胰岛素是首选的治疗妊娠期糖尿病方法。
 
Mark Turrentine教授
 
在2017~2018两年一度的ACOG年会声明中指出,对于拒绝胰岛素疗法或对胰岛素不耐受的妊娠期糖尿病患者来说,二甲双胍可作为二线推荐药物(B级推荐)。声明中提到了另一个因素:经济因素。休斯敦贝勒医学院妇产科的Turrentine博士指出:很多国家胰岛素费用没有纳入医保报销范畴,这对于患者来说是一个挑战。如果使用口服药应如何选择?Turrentine博士强调:不建议将格列本脲作为一线药物,因为在大多数研究中,格列本脲不能产生与胰岛素或二甲双胍相同的疗效。尽管在中国,医保已经把胰岛素纳入报销范围,但是使用胰岛素产生的费用还是要比口服药高很多,这点在治疗选择时需要纳入考量。
 
格列本脲和二甲双胍用于治疗妊娠期糖尿病的效果及安全性如何?
 
Landon博士
 
格列本脲小贴士
 
Dr. Landon对ACOG关于磺酰脲类药物地位的阐述表示质疑。 他认为这个结论需要进一步求证。 在2017年ACOG的文件出台之后,在使用口服药物治疗妊娠期糖尿病时,使用二甲双胍代替格列本脲已成为一种趋势,但这是不公正的。磺脲类药物应该有它的一席之地。随后他也列举了几项针对格列本脲的试验研究:
 
  1.2015年发表的一篇研究分析了妊娠期糖尿病格列本脲的使用,试验由Oded Langer主持开展,400例妊娠期糖尿病患者被随机分配到胰岛素组和格列美脲组,试验结果最终显示两组患者的血糖无明显差异,新生儿并发症也无明显差异[3]。
 
  2.这是一项纳入了9000多例妊娠期糖尿病患者的试验,结果显示格列本脲组的新生儿重症监护病房入住率、低血糖率及过期产率明显高于胰岛素组[4]。
 
  3.一项针对格列本脲、二甲双胍、胰岛素的荟萃分析显示,格列美脲和胰岛素两组在新生儿出生体重、巨大儿发生率、低血糖发生率方面均有显著差异。但是这项分析中关于妊娠期糖尿病的诊断标准没有统一[5]。
 
 4.这是2018年的一项纳入了900例女性的多中心、非劣效设计的随机对照试验,结果没有证明格列本脲相比于胰岛素造成的新生儿围产期并发症少,并且作者提到相比于胰岛素,格列本脲组新生儿围产期并发症不低于10.5%[6]。
 
Dr. Landon进一步解释,不是绝对增加10%,而是10%的并发症发生率。事实上不同并发症,如巨大儿、低血糖和高胆红素血症的发生率明显不同,尤其新生儿低血糖,在格列本脲组和胰岛素组分别有12.2%和7.2%新生儿受到影响。Dr. Landon称,匹兹堡大学正在进行一项研究,即MATCh-GDM研究(旨在探索妊娠期糖尿病的治疗选择),该研究将患者随机分配至三组:接受常规治疗组、未针对妊娠期糖尿病发生机制的治疗组、针对性治疗组。借助该研究,格列本脲在治疗妊娠期糖尿病方面的价值有望得到证实。二甲双胍主要用于胰岛素抵抗组,格列本脲或胰岛素主要用于胰岛素分泌缺陷组。这项研究的主要研究者、匹兹堡大学妇产科和生殖科学系的Maisa Feghali医师在研究报告中强调,妊娠期糖尿病的病因不同,需要进一步的研究才能了解不同妊娠期糖尿病亚型对治疗反应的影响。
 
二甲双胍小贴士
 
1.二甲双胍对新生儿围产期短期结局的影响:事实上,其影响主要集中在早产。Janet A. Rowan教授在澳大利亚和新西兰进行了一项试验,将751例GDM患者随机分配至二甲双胍或胰岛素治疗组。研究人员发现:两组新生儿并发症之间没有显著差异,但确实发现二甲双胍组严重的低血糖症较少见,早产更为常见[7]。
 
2.关于二甲双胍是否会增加早产率,2016年的一项研究中提出了不同意见,该研究认为二甲双胍相比于胰岛素不会增加早产率,并且此研究发现二甲双胍有利于孕期减重以及减少过期产率[8]。
 
3.二甲双胍在治疗妊娠期糖尿病方面效果如何?在2008年Rowan研究中,46%的患者血糖控制不佳,但是Dr. Landon认为,这是一个经典的“半空-半满”现象,有人认为使用二甲双胍血糖控制不佳,但是另一方面54%的患者却因此避免了胰岛素的使用。
 
事实上, SMFM早在2018年发表的关于妊娠期糖尿病的药物治疗指南中就表示,单药治疗妊娠期糖尿病,一半以上的患者使用口服降糖药会起作用。 其中有26%~46%的口服二甲双胍的患者需要辅助注射胰岛素来控制血糖,而使用格列本脲的患者需要胰岛素辅助治疗的仅为4%~16%。
 
尽管大家对于口服降糖药导致围产期并发症,包括巨大儿、新生儿低血糖等的担忧越来越多,但是目前的研究证实了口服药的有效性和安全性,遗憾的是尚没有研究比较出两种口服降糖药的优劣性。不可否认,胰岛素不会透过胎盘,但是口服药可以,因此Dr. Landon也承认关于口服药治疗妊娠期糖尿病还需要更多的临床试验去证实。
 
对后代的影响
 
Dr. Landon指出,相比于围产期影响,对于后代的远期影响更值得关注。一方面,理论上,二甲双胍可以保护后代的胰岛β细胞功能,从而减少肥胖症和2型糖尿病的遗传效应。 另一方面,从理论上讲,该药物可能会导致细胞周期增殖减少,从而可能导致胎儿发生一些未知的基因编码改变,并且药物可能会抑制mTOR信号传导途径,从而限制了葡萄糖和氨基酸向胎盘的转运。并且有体外研究发现,格列本脲治疗可能与胎盘转运增强有关。
 
Dr. Landon还指出,关于长期安全性显然需要对后代进行长期随访研究。 在这一点上,他和他的团队主要关注的是使用了二甲双胍的后代发生肥胖和代谢功能障碍的可能性。对此,他们也在观察随访其他学者的试验以及多囊卵巢综合征的孕妇使用二甲双胍治疗后的后代情况。
 
在Rowan试验中,随访发现,相比于胰岛素,使用二甲双胍的患者其后代在2岁时皮下脂肪更厚,但是总体来说,二者的体脂含量一样[9]。另一项关于二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的试验发现,相比于空白对照组,若胎儿在母体内暴露于二甲双胍,其出生后4岁时体重指数更高,肥胖率也更高[10]。
 
综合上述两项研究发现,二甲双胍和胰岛素在大于胎龄儿发生率方面没有显著差异,但是二甲双胍组后代在7~9岁时的肥胖率更高[11]。
 
2018年,基于这些发现,以及“药理学和随机试验证据”,由17位杰出的糖尿病和母婴医学研究人员组成的小组在母婴协会的声明中提出警告:不要在怀孕期间广泛使用二甲双胍,并表明二甲双胍可能会产生非正常的宫内环境。
 
综上,现在认为二甲双胍等同于胰岛素或武断地认为其优于格列本脲还为时过早,患者就诊时应该告知其二甲双胍的长期安全性数据有限以及可能对儿童代谢方面产生不利影响[12]。 
 
参考文献
 
(上下滑动可查看)
 
1.Obstet Gynecol. 2017;130[1]:e17-37. 
 
2.Obstet Gynecol. 2018;131[2]:e49-64 .
 
3.N Engl J Med. 2000;343;1134-8.
 
4.JAMA Pediatr. 2015;169:452-8.
 
5.BMJ. 2015;350;h102 .
 
6.JAMA. 2018;319[17]:1773-80.
 
7.N Engl J Med。2008; 358:2003-15.
 
8.Diabet Med. 2017;34[1]:27-36 .
 
9.Diab Care. 2011;34:2279-84.
 
10.J Clin Endocrinol Metab. 2018;103[4]:1612-21.
 
11.BMJ Open Diabetes Res Care. 2018;6[1]: e000456.
 
12.Am J Obstet Gynecol。2018; 219 [4]:367.e1-7.


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