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余学锋教授团队:GLP-1改善阿尔兹海默病的机制 | ADA云视点
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专家论述 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/6/23 22:43:00    加入收藏
内容概要:

编者按:在第80届美国糖尿病协会科学年会(ADA2020)上,华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授团队一项研究探讨了GLP-1通过促进脑胰岛素分泌而改善阿尔茨海默病(AD)的作用机制(1731-P)。本文对该研究进行介绍,并邀请余教授进行精彩点评。

 
研究摘要
 
黄娇娇 彭雪敏 杨雁
 
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科
 
背景
 
越来越多的证据表明,2型糖尿病(T2DM)患者发生AD的风险显著增加。研究证实:(1)T2DM和AD患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷;(2)GLP-1类似物可通过增强脑胰岛素信号改善AD患者的认知;(3)这些在激活和维持胰岛素信号通路中发挥重要作用的胰岛素是由一种“β细胞”分泌的。因此,我们推测GLP-1可能是通过促进神经系统中“β细胞”分泌胰岛素来改善AD的。然而,相关分子机制尚不清楚。
 
方法
 
本研究主要采用海马细胞HT-22细胞系和T2DM大鼠,检测了T2DM大鼠脑海马区的胰岛素合成基因、动物认知功能和海马tau蛋白的磷酸化情况。
 
结果
 
首先对HT-22细胞系分别进行GLP-1、高糖或GLP-1+高糖干预。在GLP-1联合高糖进行干预后,胰岛素信号通路中的IRS1/PI3K/AKT被显著激活,并且胰岛素合成基因neurod-1和ngn3的表达明显升高。该结果表明,神经元细胞在一定条件下可以分泌胰岛素。
 
脑室内注射RAAV-sh-neurod-1和RAAV-sh-ngn3能够抑制T2DM大鼠脑胰岛素分泌。Barnes Maze实验表明,GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-nc(脑室内注射)的T2DM大鼠比GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-neurod-1和RAAV-sh-ngn3(脑室内注射)的T2DM大鼠智力更高。结果表明,GLP-1在没有胰岛素的情况下不能改善认知能力。
 
GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-neurod-1和RAAV-sh-ngn3(脑室内注射)的T2DM大鼠比GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-nc(脑室内注射)的T2DM大鼠tau蛋白磷酸化水平更高。结果表明,脑胰岛素可以通过GLP-1改善T2DM大鼠的认知功能。
 
结论
 
在GLP-1联合高糖的特定条件下,神经元细胞能够合成和分泌胰岛素。
 
专家点评
 
余学锋
 
华中科技大学同济医学院附属同济医院
 
流行病学证据显示,T2DM人群发生AD的风险是非T2DM人群的1.5~2倍,从T2DM角度研究AD的发病机制以及寻求AD治疗方向是目前国内外的研究热点。我们从HT-22细胞和T2DM大鼠两个方向来研究GLP-1能否通过促进神经系统中“β细胞”的胰岛素分泌来改善AD,这对糖尿病药物GLP-1运用于AD的治疗奠定了理论基础。在细胞实验中,我们发现GLP-1联合高糖进行干预后,胰岛素信号通路中的IRS1/PI3K/AKT显著激活,胰岛素合成基因neurod-1和ngn3的表达明显升高。在动物实验中,结果发现GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-neurod-1和RAAV-sh-ngn3(脑室内注射)的T2DM大鼠比GLP-1(外周注射)联合RAAV-sh-nc(脑室内注射)的T2DM大鼠智力低下且出现tau蛋白高度磷酸化。因此,我们发现在GLP-1联合高糖的特定条件下,神经元细胞能合成和分泌胰岛素,本研究深化了我们对AD发病机制的认识,为GLP-1成功运用于AD治疗奠定了良好基础。
 
专家简介
余学锋
 
华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任,教授、主任医师、博士研究生导师。
 
毕业于武汉同济医科大学,英国谢菲尔德大学医学院博士,并在美国圣路易斯华盛顿大学从事研究。
 
现任中华医学会糖尿病学分会委员,武汉市内分泌学会主任委员,湖北省内分泌学会副主任委员。《中国糖尿病杂志》《中华糖尿病杂志》《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》《临床内科杂志》《内科急危重症杂志》《药品评价》等多家杂志的编委。
 
承担国家自然科学基金等多项研究课题,并有多篇论文在国际知名期刊发表。


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