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薛耀明:道阻且长,上下求索——糖尿病肾脏病治疗的现状与进展 | CDS2019
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专家论述 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2019/12/12 14:48:00    加入收藏
内容概要:
编者按
 
糖尿病肾脏病(DKD)是常见的糖尿病并发症,对糖尿病结局产生严重影响。长期以来,DKD治疗率不高,其风险改善不佳。近年来,越来越多证据证实了新型降糖药物具有肾脏获益,同时,新的肾脏保护药物也逐渐崭露头角,为DKD治疗带来曙光。在CDS2019年会上,南方医科大学南方医院薛耀明教授详尽地讲解了“糖尿病肾脏病治疗的现状与进展”,为DKD治疗提供了建设性的指导意见与研究方向。
不容忽视:DKD患病率高,且增加CVD/死亡风险
 
DKD是慢性高血糖所致肾脏损害,病变可累及全肾,其主要特征为临床持续性白蛋白尿和/或肾小球滤过率(GFR)进行性下降,可逐渐进展为终末期肾病(ESRD)。据报道,全球约20%~40%的糖尿病患者合并DKD。我国DKD患者约为2430万,其中60.5%的患者肾功能尚在正常范围内且伴有轻度蛋白尿。DKD患病率呈现上升趋势。
 
肾脏疾病显著增加不同类型心血管疾病(CVD)发生风险。随着CKD疾病进展,各类CVD事件发生风险均升高。肾脏疾病显著增加2型糖尿病(T2DM)患者死亡风险。一项研究分析了15 046例患者的10年死亡率,结果显示不伴有肾病的非糖尿病人群10年死亡率为7.7%,单纯糖尿病人群10年死亡率为11.5%,合并肾脏疾病的糖尿病人群10年死亡率为31.1%。
 
亟待解决:DKD防治现状遇瓶颈
 
DKD患者治疗率不高。亚洲糖尿病联合评估(JADE)数据显示,28 110例成人(≥18岁)T2DM患者中,15.9%合并慢性肾脏病(CKD,定义为GFR<60 ml/min/1.73 m2),25.0%患有微量白蛋白尿,12.5%患有大量白蛋白尿。其中,仅有50.8%的白蛋白尿患者和49.0%的CKD患者接受ACEI/ARB治疗。中国大陆CKD患者治疗率更低,仅为19.7%。数据表明,糖尿病患者不同并发症单次平均住院费用差别很大,费用最高的是DKD(透析患者),平均为2.13万元。综合来看,近30年DKD患病风险改善不如其他并发症。
 
多管齐下:规范DKD的多维度治疗
 
DKD病因不明,目前治疗措施均以控制DKD危险因素为主,其中可控因素包括:血糖控制差、血压控制差、高脂血症、高尿酸血症、肥胖、吸烟、社会经济状况、缺乏锻炼。
 
控制血糖
 
2018年美国和欧洲糖尿病学会关于T2DM高血糖管理共识推荐:合并CKD的T2DM患者,使用二甲双胍后血糖不达标,且eGFR在合适水平,可优选SGLT2抑制剂;如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌,宜选择GLP-1受体激动剂。CKD各期降糖药物的选择,见表1。
 
控制目标:HbA1c≤7%;eGFR<60 ml/min/1.73 m2的DKD患者,HbA1c≤8%;老年患者,HbA1c可适当放宽至8.5%。
 
表1. 不同慢性肾脏疾病分期时抗高血糖药物的应用
控制血压
 
DKD患者降压药物首选ACEI/ARB,具体使用原则见表2。
 
控制目标:对伴有DKD,尤其是白蛋白尿的患者,血压<130/80 mm Hg,但舒张压不宜低于70 mm Hg;老年患者舒张压不宜低于60 mm Hg。
 
表2. RAAS抑制剂的使用原则
 
血脂控制
 
对于非透析DKD患者,首选他汀类药物。不推荐未使用他汀类药物的透析患者开始他汀治疗,但已开始他汀治疗的透析患者可继续使用,除非出现副作用。CKD各期调脂药物的选择,见表3。
 
降脂目标:有ASCVD病史或eGFR<60 ml/min/1.73 m2的患者LDL-C<1.8 mmol/L,其他患者<2.6 mmol/L。
 
表3. 不同CKD分期时调脂药物的应用
 
生活方式干预:
 
DKD患者应合理控制蛋白摄入量,约为0.8 g/kg/d。限制盐摄入<6 g/d。戒烟。推荐每周5次,每次30 min与心肺功能相匹配的运动。对于肥胖或超重的T2DM患者,建议通过饮食、运动合理减轻体重。但对于CKD 4~5期患者,减重是否有益尚存争议。
 
曙光初现:新型降糖药SGLT2抑制剂具有肾脏保护效应
 
多项大型研究表明,新型降糖药SGLT2抑制剂具有肾脏保护效应。EMPA-REG研究事后分析显示:相比安慰剂,恩格列净延缓肾脏疾病进展,肾脏复合终点(血清肌酐倍增、肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡)的风险降低46%。CANVAS研究探索性终点显示:相比安慰剂,卡格列净治疗可使肾脏复合终点(持续肌酐加倍、ESRD、因肾脏疾病死亡)的风险下降47%,患者白蛋白尿进展风险下降27%。DECLARE研究预设次要终点显示:相比安慰剂,达格列净可使肾脏终点(eGFR降低≥40%且降至<60 ml/min/1.73 m2、新发ESRD、因肾脏疾病死亡)风险下降47%。首个在降糖药中以肾脏结局为主要终点的大型随机对照研究CREDENCE研究显示,相比安慰剂,卡格列净治疗可显著降低肾脏复合终点的发生风险(HR=0.70,95%CI:0.59~0.82,P=0.00001)。
 
潜精研思:新型肾保护作用药物崭露头角
 
目前认为,氧化应激、炎症和纤维化促成了DKD的发生发展。新型肾保护作用药物的研发聚焦在内皮素-1受体拮抗剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗氧化应激药物、抗炎药物、抗纤维化药物和多因素靶向药物。
 
内皮素-1受体拮抗剂通过ETA受体产生血管收缩、促炎和足细胞损伤相关效应,激活ETB受体,导致血管扩张并激活NO。在DKD患者中开展的Ⅱ期临床试验显示,选择性内皮素-1受体拮抗剂阿曲生坦能显著减少蛋白尿,同时增加尿白蛋白肌酐比(UACR)的下降。Finerenone是新一代口服盐皮质激素受体拮抗剂。ARTS-DN研究结果表明,Finerenone可显著降低UACR,呈剂量依赖性。多因素靶向药Klotho已被证明具有肾脏保护作用。动物研究表明,过表达Klotho能显著改善DKD小鼠肾脏纤维化,通过抑制纤维化和上皮间质转分化,降低尿蛋白水平。临床研究表明,重组人α-Klotho(0.3 mg/kg)能够显著改善肾功能和肾脏纤维化。其他新型药物如TGF-β抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、5-羟色胺2a受体拮抗剂也正处在临床研究阶段。
 
结语
 
DKD的病因尚不明确,目前治疗以控制风险因素为主,但长期疗效并不十分理想。在临床治疗过程中,需兼顾多因素的共同干预,多管齐下,综合管理。可喜的是,新型降糖药独立的肾脏保护作用证据越来越多,为DKD患者带来了福音。不过,针对DKD发病机制相关的药物有待大量临床研究证实其有效性和安全性。DKD的防治道阻且长,仍需上下求索。


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