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21-羟化酶缺陷症的诊断思路 | 2019全军会
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专家论述 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2019/8/24 18:23:00    加入收藏
内容概要:先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是由肾上腺皮质激素合成途径中所需的一些酶遗传性缺陷引起皮质醇合成不足,进而继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素
编者按:先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是由肾上腺皮质激素合成途径中所需的一些酶遗传性缺陷引起皮质醇合成不足,进而继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)代偿分泌增加而导致肾上腺皮质增生的一组疾病,为常染色体隐性遗传病。虽然其发病率较低,但病因复杂、临床表现形式多样极易被漏诊、误诊。在众多CAH中,以21-羟化酶缺陷症(21-OHD)最为常见(占90%~95%)。2019年7月26日,在第22次全军内分泌代谢病学术大会上,中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院徐向进教授结合临床实践及病例分享,就21-OHD的诊断思路做了专题解析。
 
徐向进教授
中国人民解放军联勤保障部队第九OO医院
 
21-OHD之临床特点聚焦
 
21-OHD是由编码21-羟化酶的CYP21A2基因突变引起的,总发生率为1:14199,具体发病率因地而异。21-羟化酶活性低下可使皮质醇和醛固酮合成受损、皮质醇低下,负反馈使ACTH分泌增加进而刺激肾上腺皮质细胞增生以增加皮质醇合成。但是,酶缺陷所导致的皮质醇低下依然存在。此外,因雄激素合成通路无缺陷,在高ACTH刺激下,堆积的17-OHP和孕酮向雄激素转化增多,故会产生高雄激素血症。
 
 
按照酶活性损害程度,21-OHD可分为典型21-OHD和非典型21-OHD(NCAH),前者可根据醛固酮缺乏程度分为失盐型(WS)和单纯男性化型(SV),在肾上腺初现的年龄阶段初现症状。具体来说,NCAH属于轻度,对青春期和成年女性可导致雄激素效应及不孕症,但醛固酮和皮质醇均不减少;SV属于中度,可引起青春期前儿童的男性化,皮质醇减少但醛固酮不减少;WS属于严重型,由于遗传性女性的产前男性化是导致生殖器暧昧的最常见原因,醛固酮即皮质醇水平均降低。不同类型的21-OHD临床表现所有不同。具体来说:
 
①WS型的21-OHD完全缺乏,失盐表现明显。患者因21-羟化酶严重缺乏存在皮质醇和醛固酮缺乏,雄激素分泌过度;新生儿期即可初现失盐和肾上腺皮质功能不全的症状,可表现为持续性呕吐、腹泻、体重不增以及难以纠正的低钠、高钾和代谢性酸中毒,可因循环衰竭致死,是导致新生儿死亡的重要原因之一。女性患儿出生时因有两性畸形,易于诊断;男性患儿出生时外生殖器与正常男婴并无两样,故易误诊。
 
②SV型的21-OHD不完全缺乏,体外活性可保留1%~2%,主要表现为雄激素增高的症状和体征,无失盐症状,是女性假两性畸形最常见的原因。男性SV患者可表现为外周性性早熟,若不治疗儿童期可出现生长加速、肌肉发达,但随着骨骼的快速成熟可出现骨龄超前及骨骺提前关闭,使患者身高偏矮。
 
③NCAH型约占CAH的三分之一,21-OHD的体外活性可保留20%~50%。该型患者的雄激素过量较为温和,故在出生及儿童早期男性化不明显,随着雄激素水平在儿童期缓慢上升,可在2~9岁之间出现明显症状。儿童中期阴毛的出现是导致评估和诊断的最常见特征,其他伴随特征可能是儿童身材高大和骨龄加快,但成年后身高常低于正常水平。有些患者可无任何症状或症状较轻,或仅表现为青春期发育提前及痤疮,成年后女性可因多毛、月经紊乱、不孕症而就诊,男性因不育症就诊。
 
 
需特别强调的是,男性21-OHD患者的生育力会明显下降,可表现为不育、少精症或无精症,这可能与睾丸肾上腺残余瘤及促性腺激素分泌被负反馈抑制有关;部分患者经糖皮质激素治疗后可恢复生精功能。
 
21-OHD之筛查与诊断流程介绍
 
筛查21-OHD的目的主要在于防止失盐型患儿发生肾上腺皮质功能危象,避免性别误判以及及时治疗过量肾上腺雄激素作用产生的不良后果。17-OHP是筛查的敏感指标,一般将30nmol/L作为阳性界值。但是,需要注意的是,17-OHP检测结果受胎龄、疾病(如败血症、呼吸衰竭等)、应激、采血时间等诸多因素影响,故假阳性率及召回率较高。通过计算(17-OHP+21-脱氧皮质醇)/皮质醇的比值,可减少假阳性。
 
临床实践中,21-OHD 的筛查与诊断主要依据临床表现、生化检查及基因分析来进行。2010年美国内分泌学会指南明确提出,17-OHP升高是21-OHD的特异性诊断指标。对于筛查阳性者,可行血清学诊断通过ACTH激发试验来明确诊断。对于ACTH激发试验仍不能确诊者,基因检测无疑是21-OHD确诊的金标准。此外,在21-OHD生化诊断困难时,肾上腺的影像学检查也能为我们提供重要讯息。

 
21-OHD之治疗目标与原则解析
 
21-OHD的治疗目标是替代生理需要以防止危象发生以及合理抑制高雄激素血症。其中,抑制高雄激素血症的目标是为保证未停止生长的个体有正常的线性生长和青春发育,从而减少成年升高受损。在停止生长和青春发育完成后,则重在保护生育能力,预防骨质疏松和减少心血管风险。
 
典型21-OHD的内科治疗主要是采用糖皮质激素终生替代治疗,治疗时建议分别按照患者尚在生长中和已达到成年身高情况制定方案。一般未停止生长者只用氢化可的松替代,达到成年身高后可以给半衰期相对较长的制剂。典型失盐型21-OHD一经诊断需在新生儿期补充盐皮质激素,通常采用氟氢可的松。对于非失盐型患儿,补充氟氢可的松可能并无明显受益。就NACH而言,一般不需要糖皮质激素治疗,但在患者因高雄激素血症引起不育等后果时可应用。对于已达成年身高的青春期女性患者而言,口服避孕药能抑制雄激素在卵巢中合成并增加肝性激素结合球蛋白的合成从而改善痤疮和多毛。此外,研究发现,二甲双胍可降低17-OHP、睾酮、雄烯二酮及脱氢表雄酮,但用于青少年儿童仍需更多证据。
 
需强调的是,治疗典型21-OHD时需要长期使用糖皮质激素,需要长期监测相关指标和调整用药剂量,故合理随访病情变化至关重要。随访时,主要的监测和观察指标包括17-OHP、ACTH、肾素及雄激素水平。当然,随访过程中我们不能仅靠单一实验室指标来判断病情变化,还应常规监测身高、生长速率、骨龄、皮肤色素沉着及性发育水平等以作综合分析。
 
实践经验之总结与分享
 
临床实践中,对以不育就诊的患者,我们需提高警惕,综合临床表现、实验室检查及影像学等明确诊断,并在必要时完善基因检测。在确诊21-OHD后,则应及时给予系统治疗以期改善预后、提高生活质量。不过,目前该病尚无治愈方法,一般需终生皮质激素替代治疗,且治疗期间要进行密切随访。
 


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