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[IDF2013]胰岛素抵抗的系统分析
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基础研究   来源:国际糖尿病 2013/12/25 14:47:00    加入收藏
内容概要:胰岛素抵抗与代谢性疾病密切相关,很多因素参与了胰岛素抵抗的过程,但其与胰岛素抵抗发生的时间关系尚不清楚。我们曾在脂质饮食饲养的动物模型中对脂肪组织及骨骼肌中IR的发生过程进行了研究。

                                             D.E. James   澳大利亚加文医学研究所
  James教授于1985年在加文医学研究所获博士学位,自那时起为大家理解胰岛素的作用作出了重大贡献。20世纪80年代末,发表了一系列有关胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白GLUT4之识别与特征的文章。后来,其专注于研究胰岛素诱导的葡萄糖转运的细胞及分子控制领域的研究。此外,其还对SNARE蛋白、信号转导领域做出了很大的贡献。最近其研究兴趣为系统生物学。James教授是NHMRC的高级首席研究员,并自2002年起担任加尔文医学研究所糖尿病与肥胖研究项目组主任。其还曾在华盛顿大学医学院及昆士兰大学任教,1999年曾荣获著名的葛兰素威廉研究奖,2007年曾被选举为安达利亚科学院院士
  胰岛素抵抗与代谢性疾病密切相关,很多因素参与了胰岛素抵抗的过程,但其与胰岛素抵抗发生的时间关系尚不清楚。我们曾在脂质饮食饲养的动物模型中对脂肪组织及骨骼肌中IR的发生过程进行了研究。采用上述组织中随着时间推移的基因表达及生理性终点相关数据,我们开始能够区分胰岛素抵抗的驱动因素与适应性改变。我们创建了一种能够模拟体内胰岛素抵抗的细胞模型,并对胰岛素抵抗的驱动因素进行了验证。高脂饮食5天后脂肪组织即可发生胰岛素抵抗,高脂饮食7~14天后骨骼肌发生胰岛素抵抗,同时两种组织伴有不同的基因表达反应,但均存在代谢相关基因的急性改变。两种组织的氨基酸代谢途径均发生基因变化,脂肪组织中糖酵解基因表达增加,而骨骼肌中游离脂肪酸利用率出现转变。
  我们回顾了基因表达变化与脂肪组织及骨骼肌中胰岛素抵抗的关系。在骨骼肌发生胰岛素抵抗时既往曾参与胰岛素抵抗的通路(神经酰胺、内质网应激、支链氨基酸代谢)在早期阶段即被下调,并持续保持下调状态。在高脂饮食 5天及42天时,骨骼肌中变化最为明显的通路是参与细胞与细胞间及细胞与细胞外基质间相互作用的基因。其中,骨骼肌的细胞外基质中的变化主要归因于炎症反应,但我们并未观察到高脂饮食5天后骨骼肌巨噬细胞浸润的相关证据,这提示细胞外基质的变化可能是独立于炎症之外而存在的。
  高脂饮食5天或42天后,我们并未发现脂肪组织中炎症反应的相关证据。脂肪组织早期反应主要包括膜脂生物合成途径的上调。我们仅发现高脂饮食42天后胰岛素信号通路才发生变化,这提示上述变化并不是脂肪组织发生胰岛素抵抗的驱动因素。神经酰胺与胆固醇生物合成途径的失调与脂肪组织驱动功能在时间上具有一致性。胰岛素抵抗的细胞模型中促胆固醇生成基因表达也有所下调。胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞及胰岛素抵抗脂肪组织的胆固醇水平增加,与基因表达的变化相一致。此外,在胰岛素抵抗 3T3-L1脂肪细胞中抑制胆固醇生物合成能在一定程度上通过减少线粒体来源的活性氧物质提高胰岛素敏感性。这提示,胆固醇稳态失衡是位于活性氧物质上游的脂肪组织之胰岛素抵抗病因。
  对高脂饮食基因反应的系统分析表明,脂肪组织与骨骼肌存在不同的反应,这提示胰岛素抵抗的驱动因素可能具有组织特异性。我们发现了脂肪组织及骨骼肌中胰岛素抵抗发生的驱动因素及适应性通路。未来的研究将进一步确定在胰岛素抵抗持续存在时适应性通路是否会发生适应不良。

(Abstract: 0467)

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