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降糖治疗需要“起大早、赶好集”,现在流行这么做!
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专家论述 基础研究 综合领域  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/9/16 16:16:00    加入收藏
内容概要:

 

 
编者按
 
对于2型糖尿病(T2DM)患者来说,控制好血糖为第一要务,这就不可避免需要应用降糖药物。但现实是,即便应用了降糖药物,很多患者还是很难控糖达标。降糖治疗需要“起大早”吗?相比传统阶梯治疗,早期联合治疗会不会还是“赶了个晚集”?去年公布的VERIFY研究为早期联合对比传统阶梯治疗展现出的优势提供了坚实依据。当然,具体应用时,阶梯治疗可能存在临床惰性,联合治疗的依从性也是一大障碍。如何让联合治疗既能“起大早”又能“赶好集”?固定剂量复方制剂(FDC)提供了一个完美解决方案。在近期召开的2020北大糖尿病论坛上,北京大学人民医院纪立农教授基于VERIFY研究更新,与大家分享了早期联合、持久降糖的糖尿病治疗策略。
新诊断T2DM的治疗现状与策略
 
3B研究调查发现,中国T2DM患者的血糖、血脂、血压控制率低,综合控制率非常低,仅5.6%[1]。这就提示,需要寻找策略提高T2DM综合达标率,减少未来糖尿病并发症负担。在NEW2D研究中,新诊断T2DM患者接受口服单药治疗比例超过50%[2]。然而,T2DM发病机制十分复杂,单药治疗无法满足有效降糖需求。ADOPT研究纳入4360例未服用过降糖药物的新诊断T2DM患者,随机接受二甲双胍、罗格列酮或格列本脲治疗,随访4年。结果发现,单药治疗无法实现长久良好的血糖控制,在HbA1c快速下降后,随时间推移又呈上升趋势[3]。相比之下,早期联合治疗有助于血糖尽早达标并保持稳定(图1)[4]。VERIFY研究表明,二甲双胍联合维格列汀(二维联合)可以延长起始治疗失败时间[5]。基于这项研究结果,2020 ADA指南明确推荐,有些患者可以考虑早期联合治疗,以延长起始治疗失败时间(A级推荐)[6]。
图1. 早期联合治疗有助于血糖尽早达标并保持稳定
 
划时代的VERIFY研究改变传统阶梯治疗
 
在众多研究中,仅UPKDS、ADOPT、VERIFY是针对早期T2DM患者的研究。其中,唯有VERIFY研究采取联合治疗。因此,VERIFY研究是全球第一项在早期T2DM患者中观察联合治疗长期获益的研究。这项为期5年的全球多中心、多种族的大型随机对照研究共纳入34个国家254个中心2001例新诊断T2DM(平均HbA1c 6.9%)患者,旨在评价早期二甲双胍与维格列汀的联合治疗(二维联合治疗)(n=1003)对比二甲双胍单药起始阶梯治疗(n=998)对于血糖控制的长期影响。主要终点是治疗开始到初次治疗失败的时间(图2)。
图2. VERIFY研究设计
 
在临床疗效结局方面,与起始二甲双胍单药阶梯治疗相比,早期二维联合治疗能够显著改善血糖控制,减少初始方案失败风险达49%(图3);此外,患者将获得额外2年的血糖控制(HbA1c<7%),一半以上患者获得持续5年的长期有效血糖控制(56% vs. 38%,P<0.001)。
图3. 早期二维联合治疗显著改善血糖控制,减少初始方案失败风险达49%
 
在临床安全结局方面,两组均显示出良好的耐受性和安全性,低血糖以及特别关注的不良事件的发生率均低。两组肝酶指标及肌酸磷酸激酶上升情况相似,5年内体重相较基线均有轻微下降但无组间差异。而且,早期二维联合使首次发生大血管事件风险的患者数量减少(24 vs. 33)。
图4. 早期二维联合组首次发生大血管事件风险的患者数量较少
 
在VERIFY研究纳入的人群中,亚洲人群占18.6%。亚组分析表明,在亚洲人群以及东亚人群中,早期联合组首次治疗失败风险分别降低55%和63%,高于总体人群的49%。分析原因,可能与西方人群不同,包括中国在内的东亚T2DM患者以β细胞功能受损为主[7,8]。而维格列汀联合二甲双胍作用机制互补,在改善胰岛素抵抗的同时还能恢复胰岛功能[9]。
 
虽然VERIFY研究入选的中国人在亚洲人群中较少,但这并不影响结果的可靠性。对两项真实世界研究——CHINA PDS研究和EDGE研究的一项最新汇总分析纳入627例中国T2DM患者和13 405例高加索T2DM患者,经过基线BMI和HbA1c倾向评分匹配后,两组各有623例患者进入分析队列,研究周期12个月,评估二甲双胍+维格列汀在这两个种族T2DM患者中的疗效和安全性。结果表明,二维联合在中国与高加索T2DM患者中治疗成功率相当(45.3% vs. 39.5%;P=0.279;图5),HbA1c自基线下降幅度相当(-1.36% vs. -1.32%;P=0.523),且耐受性和安全性均良好[10]。因此,真实临床实践中,不论在中国还是高加索T2DM患者中,二甲双胍联合维格列汀都是一种有效安全的治疗方案。
图5. 二维联合在中国与高加索T2DM患者中治疗成功率相当
 
新型FDC宜合瑞?简化早期联合治疗,让降糖更持久有效
 
DPP-4抑制剂+二甲双胍的联合治疗方案获得2019 AACE/ACE指南的高度推荐[11]。而DPP-4抑制剂维格列汀与二甲双胍的FDC——宜合瑞的降糖疗效也获得多项研究证据支持。其中,PROVIL研究纳入3881例既往口服单药治疗的患者,接受维格列汀+二甲双胍、维格列汀+二甲双胍FDC或其他口服降糖药(OADs)双联治疗。结果发现,治疗6个月时,维格列汀+二甲双胍FDC相比其他OADs联合二甲双胍的降糖疗效更显著(图6)[12]。
图6. 维格列汀+二甲双胍的FDC相比其他OADs联合二甲双胍的降糖疗效更显著
 
一项德国头对头研究入选99例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者,随机分为两组,阶段1分别接受维格列汀二甲双胍FDC或西格列汀二甲双胍FDC治疗14天,随后经二甲双胍1000 mg bid单药洗脱2~4周,阶段2两组互换治疗方案,继续治疗14天。结果发现,维格列汀二甲双胍FDC降低空腹血糖优于西格列汀二甲双胍FDC(-21.9 mg/dl vs. -14.5 mg /dl;P=0.0196)[13]。另一项为期24周的观察性研究表明,与自由联合相比,维格列汀二甲双胍FDC的治疗依从性更高(98.9% vs. 84.6%;P<0.001)[14]。除了能够带来长期获益,提高患者的依从性,维格列汀二甲双胍FDC还可大大减少患者的并发症及住院治疗相关费用[15]。
 
      总结      
 
T2DM患者单药起始阶梯治疗无法实现长久良好的血糖控制,而VERIFY研究证实早期联合可实现持久控糖,并得到2020 ADA指南的A级推荐。VERIFY研究结果显示,早期二维联合优于单药起始阶梯治疗策略,5年HbA1c持续达标,总体安全性和耐受性良好,不增加低血糖风险。早期二维联合优势明确,是糖尿病患者早期联合的优选方案。而新型维格列汀二甲双胍FDC——宜合瑞?疗效确切、依从性高,为二维联合持久有效降糖提供了重要选择。由此看来,降糖治疗既能“起大早”,更能“赶好集”——早期联合,长久获益。
 
参考文献
 
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1. Ji L, et al. Am J Med. 2013; 126(10): 925.e11-925.e9.25E22.
 
2. Cai X, et al. Sci Rep. 2019; 9(1): 7709.
 
3. Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355(23): 2427-2443.
 
4. Del Prato S, et al. Int J Clin Pract. 2005; 59(11): 1345-1355.
 
5. Matthews DR, et al. Lancet. 2019; 394(10208): 1519-1529.
 
6. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2020; 43(Suppl 1): S1-S212.
 
7. Kodama K, et al. Diabetes Care. 2013; 36(6): 1789-1796.
 
8. 安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 256-260.
 
9. Schwartz SS, et al. Diabetes Care. 2016; 39(2): 179-186.
 
10. data on file.
 
11. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2019; 25(1): 69-100.
 
12. Blüher M, et al. World J Diabetes. 2012; 3(9): 161-169.
 
13. G?ke R, et al. Diabetes Metab. 2015; 41(3): 244-247.
 
14. Rombopoulos G, et al. Int J Endocrinol. 2015; 2015: 251485.
 
15. 朱海雁, 等. 中国实用护理杂志. 2007; 23(5): 1-3.


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