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研究速递!刘芳教授团队发现促糖尿病伤口愈合新途径
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指南解读 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/26 16:52:00    加入收藏
内容概要:
 
俞牧雨博士 刘芳教授
 
上海交通大学附属第六人民医院
 
目前,中国糖尿病实患人数过亿,居世界第一。与此同时,其严重并发症之一——糖尿病足溃疡在我国普遍存在,50岁以上糖尿病患者中糖尿病足的发病率高达8.1%。其严重后果包括截肢致残甚至致死,严重威胁着糖尿病人群的生活质量甚至生存,也给患者家庭和社会带来了巨大的经济负担。
 
糖尿病足溃疡创面是指糖尿病人群出现的下肢皮肤及其深层组织破坏,常合并感染,严重者累及肌肉和骨组织,甚至出现组织坏死发黑(坏疽)(图1)。在长期的高血糖“浸泡”下,微循环障碍、神经病变、感染等原因可导致糖尿病伤口愈合和组织修复能力降低。创面血管新生为创伤部位提供氧气和营养物质,在糖尿病伤口愈合中起到了至关重要的作用。但糖尿病患者普遍存在血管新生障碍以及白细胞功能障碍等免疫力低下。
图1. 糖尿病足溃疡、坏疽及其造成的截肢
 
目前指南推荐的溃疡创面疗法包括伤口清创、负压引流、抗感染、干细胞移植、生长因子和高压氧治疗等,取得了一定效果。然而,这些治疗措施仍存在诸多不足,比如方法复杂、价格昂贵、需要多次操作给患者带来痛苦等,且疗效依旧有限,即使在三甲医院,仍有18.24%的糖尿病足溃疡患者不得不接受截肢。因此,探索更加安全有效、性价比更高的糖尿病足创面治疗途径迫在眉睫。
 
近日,我中心糖尿病足多学科协作团队(MDT)负责人刘芳教授的团队,与东华大学化工学院朱同贺博士后合作,将一种成分为PLGA/明胶(PLGA/Gel)的电纺丝对GLP-1受体激动剂利拉鲁肽进行装载以实现其缓慢释放,将其外用于糖尿病创面,发现其对糖尿病伤口血管新生和创面愈合具有显著促进作用,并由微小核糖核酸(microRNA,miRNA)角度探讨利拉鲁肽加速伤口愈合的内在机制。相关研究成果已于近日以“Liraglutide-loaded PLGA/gelatin electrospun nanofibrous mats promote angiogenesis to accelerate diabetic wound healing via the modulation of miR-29b-3p”为题,发表在Biomaterials Science杂志(影响因子6.183)上。论文第一作者为刘芳教授的研究生俞牧雨博士,通讯作者为刘芳教授。
 
通过与现有材料对比,研究团队发现,装载了利拉鲁肽的PLGA/Gel电纺丝的表面具有超亲水性,有利于黏附于伤口表面,同时也可促进细胞的黏附和迁移。这种性能使它非常利于伤口局部使用。体内治疗研究证实:PLGA/Gel-利拉鲁肽使糖尿病大鼠伤口面积显著减小,愈合速度明显加快(图2);同时,伤口周围皮肤新生血管数量显著增多,密度增加,血管标记物CD 31和α-SMA含量增多(图3)。并且,PLGA/Gel-利拉鲁肽实验组糖尿病大鼠血象、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、尿素和肌酐等指标与对照组相比无明显差异,表明其对血象和肝肾功能无不良影响,该制剂具有良好的安全性。
图2. PLGA/Gel及其装载的利拉鲁肽(Lira)对糖尿病大鼠伤口愈合的影响
图3. PLGA/Gel-利拉鲁肽对血管新生的影响
 
在此基础上,研究团队进一步发现,利拉鲁肽还可以特异性降低血管内皮细胞中miR-29b-3p含量,通过生物信息学分析发现该变化可进一步激活与内皮细胞功能密切相关的AKT/GSK-3β/β-catenin通路,进而改善高血糖状态下内皮细胞相关的增殖、迁移和成管等生物学活动。当该通路被抑制时,利拉鲁肽对内皮细胞的改善作用大大减弱。
图4. PLGA/Gel-利拉鲁肽通过抑制miR-29b-3p和激活AKT/GSK-3β/β-catenin通路发挥改善糖尿病伤口愈合的作用
 
最后,研究团队总结,电纺丝包裹的利拉鲁肽凝胶剂可通过降低miR-29b-3p含量显著增强内皮细胞生物学功能,促进血管新生,进而加快糖尿病伤口愈合(图5)。
图5. 新型利拉鲁肽缓释凝胶剂促进糖尿病创面愈合的作用示意图
 
综上,上海交通大学附属第六人民医院刘芳教授带领的糖尿病足MDT团队在研究中使用的这一PLGA/Gel-利拉鲁肽制剂,可能为糖尿病创面愈合难题提供了一条新途径;有望通过临床研究进一步验证后,在糖尿病足人群中推广,造福更多糖尿病足患者。
 
专家简介
刘芳
 
主任医师,教授,博士生导师
 
上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,行政副主任
 
上海市糖尿病临床医学中心,上海市糖尿病重点实验室PI
 
兼任国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病足病工作组委员,中华医学会内科学分会委员,中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组委员,中华医学会内分泌分会基础学组委员;中国研究型医院学会创面防治与损伤组织修复专委会委员、糖尿病足学组委员;中国微循环学会糖尿病与微循环专委会委员;白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会常务理事;上海医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组副组长、糖尿病神经病变学组副组长,上海市中西医结合学会内分泌代谢专委会常务委员等学术职务。
 
主要从事糖尿病神经血管病变和足病、妊娠与1型糖尿病的临床及基础研究。主持国家自然科学基金面上项目3项、国家卫计委行业专项、国家重点研发计划-重大慢病项目子项目各1项,上海市科委重点项目等市级项目多项。入选上海市“医苑新星”、市科委“白玉兰”计划、上海市教委“高峰高原计划”等人才基金。
 
发表学术论文167篇,其中Diabetes等杂志第一/通讯作者SCI论文43篇,影响因子158余分。曾获中华医学科技奖三等奖(第一)、上海市科学技术奖一等奖(第五)、上海市医学科技二等奖(第一)、三等奖(第三)、上海中西医结合科技奖一等奖(第六)等奖项和上海交大2018年度“杏林育才奖”。


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