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一专多能,减入促排:谈谈SGLT2抑制剂从药理学特性到临床获益的那些细节
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/25 19:18:00    加入收藏
内容概要:
 
编者按
 
SGLT2抑制剂作为备受各大指南青睐的新型降糖药,目前已成为2型糖尿病(T2DM)的标准治疗方案之一。其中,卡格列净独具“减入促排”机制,排糖能力强,能为T2DM患者带来更好的心-肾-代谢等临床多重获益。从药理学特性到临床获益,这种SGLT2抑制剂的优势及其证据是什么?且看山东大学齐鲁医院陈丽教授的详细阐述。
陈丽  山东大学齐鲁医院
 
一、卡格列净独特“减入促排”,排糖能力强
 
从作用机制来看,肾脏中SGLT2介导肾近曲小管上皮细胞从肾小球滤过液中重吸收葡萄糖,小肠中SGLT1介导小肠上皮细胞从肠腔食物中吸收葡萄糖和半乳糖。目前已上市的SGLT2抑制剂中,卡格列净具有独特的“减入促排”机制[1-4]:一方面,必备条件是其通过抑制肾脏SGLT2(最大抑制率接近100%),实现强效排糖;另一方面,锦上添花的是其可部分抑制肠道SGLT1(最大抑制率达40%~60%),抑制糖吸收(图1)。这种双管齐下的独特机制,为卡格列净实现更好的降糖作用打下了坚实基础。
图1. 卡格列净具有独特的“减入促排”机制
 
尿糖排泄(UGE)是SGLT2抑制剂排糖能力最直观的体现,卡格列净实现一天排糖100 g,相当于丢失400千卡热量,相当于步行13 000步,是目前上市的排糖能力最前的SGLT2抑制剂[5](表1)。
 
表1. 卡格列净排糖能力更强
二、排糖能力谁主宰?SGLT2抑制率是决定性因素
 
从SGLT2/SGLT1选择性来看,虽然卡格列净对SGLT2选择性较低(~260倍),但其排糖能力更强,提示24h UGE与SGLT2选择性高低并无线性关系[6-8]。进一步分析发现,对SGLT2的抑制率是决定排糖能力的重要因素,其中血浆蛋白结合率或起着关键作用。
 
卡格列净血浆蛋白结合率高达98%,更多的结合型药物可持续释放出游离型药物作用于肾脏SGLT2靶点,进而延长药物体内作用时间,提高SGLT2抑制率。研究显示,卡格列净24 h内持续抑制SGLT2作用更优,对肾脏SGLT2几乎完全抑制(最大抑制率接近100%)[9]。因此,SGLT2抑制率高才是SGLT2抑制剂排糖能力的决定性因素,而非SGLT2选择性高低(表2)。
 
表2. 卡格列净对SGLT2的抑制率高,排糖能力强
三、更强“促排”+独特“减入”:实现更好的血糖管理
 
从以上所述的作用机制来看,卡格列净具有更强的排糖能力和独特的减少肠道糖吸收作用,正是基于这独特的“减入促排”双重作用,卡格列净能为T2DM患者带来更好的血糖管理。RCT研究中,在去安慰剂效应后,卡格列净HbA1c下降幅度为0.91%~1.16%(图2)[5]。
图2. 卡格列净显著降低HbA1c
 
四、临床印证:卡格列净“一专多能”机制,带来更多临床获益
 
除实现更好的血糖管理外,临床多重获益进一步印证了卡格列净“一专多能”机制带来的优势。在改善代谢方面,卡格列净减重、降压效果明显,III期RCT研究显示其可减重1.9~2.9 kg,降低收缩压3.7~5.4 mm Hg(图3)[5]。
 

 
 
在心肾获益方面,卡格列净是全球首个心、肾硬终点获益的降糖药。CANVAS研究证实卡格列净的心血管硬终点获益,且3点MACE所有组分(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)均呈一致下降趋势[10](图4)。CREDENCE研究是首个降糖药肾脏结局研究,证实卡格列净肾脏硬终点(终末期肾病、血肌酐倍增或肾脏死亡)显著获益,显著降低白蛋白尿、延缓疾病进展[11](图5)。
 
 

 
五、结语
 
综上,卡格列净具有“减入促排”的独特机制,更强的血浆蛋白抑制率,可为T2DM患者带来更多临床获益,包括更好的降糖、减重、降压等代谢获益,以及心血管和肾脏硬终点等多重获益。目前卡格列净已正式列入国家医保目录,期待在不久的将来,卡格列净能够列入国家基本药物目录,以造福更多糖尿病患者。
 
参考文献
 
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1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009; 58(4): 773-795.
 
2. DeFronzo RA. Med Clin N Am. 2004; 88(4): 787-835.
 
3. Kalra S, et al. Adv Ther. 2016; 33(9): 1502-1518.
 
4. Ohgaki R, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2016; 358(1): 94-102.
 
5. INVOKANA? (canagliflozin) tablets for oral use [summary of product characteristics]. Beerse, Belgium: Janssen-Cilag International NV; 2014.
 
6. Dominguez Rieg JA, Rieg T. Diabetes Obes Metab. 2019; 21 Suppl 2(Suppl 2): 43-52.
 
7. INVOKANA? (canagliflozin) [summary of product characteristics]. FDA. 2017
 
8. Takebayashi K, et al. J Clin Med Res. 2017; 9(9): 745-753.
 
9. Mori K, et al. Biopharm Drug Dispos. 2016; 37(8): 491-506.
 
10. Mahaffey KW. et al. Circulation. 2018; 137(4) 323-334.
 
11. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.


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