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曲伸教授:中枢才是肥胖治疗的靶点!| 南大论坛
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专家论述 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/25 18:55:00    加入收藏
内容概要:

 

 
编者按:
 
近年来,肥胖的病因研究和干预日渐聚焦于中枢。探寻肥胖发病的中枢调控,从源头上遏制肥胖的发生,是近年来肥胖防治领域的一大热点。7月5日下午,在2020南京大学内分泌代谢论坛上,来自上海市第十人民医院的曲伸教授解析了肥胖的中枢调控机制以及减肥的中枢控制,让参会者对于中枢系统在肥胖发病及干预中的作用有了更深的认识。
 
肥胖的中枢调控
 
随着对肥胖及其炎症机制的不断深入认识,近期研究发现,肥胖的中枢调控是解决肥胖发展和反弹的决定性通路。而中枢炎症(主要是下丘脑炎症)可能是能量调控失衡和肥胖发生的始作俑者。
 
下丘脑是大脑中调节能量稳态的重要区域,可调控摄食和能量平衡。此外,下丘脑中关键信号的改变还可调节脂肪组织的分解和产热。下丘脑炎症在肥胖相关的中枢能量调控和炎症调节中发挥着决定性的作用。下丘脑炎症不仅可导致能量失衡,还会加重中枢胰岛素抵抗和瘦素抵抗,进而使周围组织脂肪蓄积,导致肥胖的发生和发展。高脂饮食诱导的下丘脑炎症先于体重增加和外周组织炎症发生,其可能是饮食诱导的机体代谢异常的启动因素和助燃器。综上所述,下丘脑是引发组织炎症和代谢异常的调控中枢。一旦这种平衡被破坏,就会导致一系列的代谢异常(胰岛素抵抗、瘦素抵抗等)和器官功能障碍(肥胖、2型糖尿病、脂肪肝及心血管异常)。阻断下丘脑炎症通路有望阻止肥胖的发生和全身代谢紊乱。
 
需强调的是,下丘脑炎症的发生依赖于机体中多种效应细胞的调控作用,涉及一系列复杂且能够快速激活的神经细胞(主要包括小胶质细胞、星型胶质细胞及伸长细胞)。其中,中枢神经系统的小胶质细胞和星型胶质细胞被认为是脑内炎症应答和免疫应答的主要效应细胞,在中枢神经系统的生理过程中发挥着重要作用。小胶质细胞除了是中枢的炎症细胞外,还具有使中枢迅速感知外周组织代谢异常和放大炎症信号的功能,且这些反应常常先于周围组织炎症和代谢异常的发生。星型胶质细胞还参与中枢能量的供给和代谢调节。长期高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中,小胶质细胞和星型胶质细胞可被长时间激活,释放一系列炎症介质,导致氧化应激反应,从而影响中枢能量代谢稳态。伸长细胞作为特殊分化的胶质细胞,也是控制体重和能量平衡的瘦素反应网络的关键组成部分。其可以响应炎症信号并将信息传递给下丘脑其他类型的细胞和体内的神经内分泌回路,对机体能量代谢及炎症反应至关重要。这些细胞都是维持下丘脑代谢稳态复杂调节网络的重要组成部分。因此,调控中枢的炎症细胞功能对于代谢紊乱可能具有早期有效的干预效果。
 
减肥的中枢控制
 
多项研究发现,多种减重手段(减重手术、靶向药物、粪菌移植等)均能改善下丘脑炎症水平(图1)。以减重手术为例,其可影响大脑中枢系统反应活性,使得奖励系统反应活性降低,而中枢认知控制系统的抑制性控制功能增强。深入研究发现,减重手术影响中枢系统反应活性的作用可能是通过缓解中枢系统炎症、影响中枢多巴胺受体的表达亦或是是影响胃饥饿素的表达来实现的。
图1.下丘脑的炎症作用机制
 
综上可见,充分了解下丘脑炎症的作用机制以及不同神经细胞对肥胖的调控至关重要,有助于我们探寻更有效和安全的肥胖干预和治疗方法。未来,我们有必要进一步深入了解肥胖的中枢调控机制,探寻减重手术对肥胖患者及其大脑中枢系统调节的相关机制。


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