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偶然,还是必然?调查发现全球SGLT2i中处方量最多的降糖药物!
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专家论述 循证视点 基础研究 临床科研  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/25 18:51:00    加入收藏
内容概要:
 
编者按:
 
近年来陆续开展的一系列大型医学循证研究证据表明,SGLT2抑制剂(SGLT2i)和GLP-1 RA类药物可显著改善心血管结局[1-3],ADA、ESC等多项权威指南也推荐优先选择有循证证据支持的降糖药物,药物说明书也随之更新。然而,关于指南推荐和说明书变化对药物处方模式的影响目前尚不确定。近期发表于Diabetes Care的一项研究[4]发现,在指南推荐和药物说明书更新等因素的影响下,SGLT2i恩格列净和GLP-1 RA周制剂度拉糖肽的处方偏好明显增加,成为近年来全球处方量最多的降糖药物,这个发现引发了临床医生对药物处方偏好的广泛关注和深入思考。现对该项研究进行概述,并对恩格列净的循证医学证据和指南地位作简要回顾。
 
研究概况及主要结果
 
该项研究对美国行政索赔数据库的商业保险数据里2013年7月~2018年6月SGLT2i和GLP-1 RA的处方趋势进行分析,旨在探索指南推荐和药物说明书更新对这两类药物处方偏好趋势的影响。研究采用相似的纳入标准,确定了起始SGLT2i(卡格列净、达格列净或恩格列净)或GLP-1 RA(阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽或索玛鲁肽注射液)的两个患者队列,并将5年期划分为10个相等的间隔,在每个时间间隔内估计出诊断为心肌梗死(MI)、卒中或心力衰竭(HF)的患者比例,这些疾病统称为CVD-HF【心血管疾病(包括心衰)】。
 
结果显示,研究共有90 096例患者起始SGLT2i,男性居多(56.5%),平均年龄(SD)55.7(10.1)岁。伴有心血管疾病(含心衰)患者比例增加了3.4%(8.8%增至12.2%,P趋势<0.001)。内分泌医师起始处方占处方总数的比例下降12.0%,但绝对处方数增加(P<0.001),内科医师无变化(P=0.58),心内科医师仍然较低,但略有增加(P<0.001)。
 
共有71 348例患者起始GLP-1 RA,男性偏少48.3%,平均年龄(SD)56.0(11.5)岁。伴有心血管疾病(含心衰)患者比例增加3.9%(10.5%增至14.4%,P<0.001)。内分泌医师处方比例有所下降,但绝对值增加(P<0.001),而内科医师保持一致(>55%;P=0.12),心内科医师仍然较低(<0.5%)。在起始GLP-1 RA的伴有心血管疾病(含心衰)亚组结果也相似。
 
在接受其他二线降糖治疗的患者中(n=307 646),伴有心血管疾病(含心衰)的诊断比例增加了1.5%(P=0.06)。
 
单个药物的处方趋势:
 
起始恩格列净处方量显著增加
 
在整个研究期间,起始卡格列净处方减少75.1%(100.0%降至24.9%,P<0.001),而起始恩格列净处方增加了51.7%(13.9%增至65.6%,P<0.001)(图1A)。
 
起始度拉糖肽处方量显著增加
 
在GLP-1 RA中,起始利拉鲁肽减少了32.1%(72.4%降至40.3%,P<0.001),而起始度拉糖肽增加了43.8%(5.0%增至48.8%,P<0.001)(图1B)。在伴有心血管疾病(含心衰)患者亚组的起始趋势相似。
 
在起始恩格列净的患者中,伴有心血管疾病(含心衰)的患者比例增加了5.3%(8.8%增至14.1%,P<0.001),尤其是在药物说明书更新后变化最大(图1C)。相反,起始卡格列净(P=0.065)、达格列净(P=0.87)或其他药物(P=0.060)的伴有心血管疾病(含心衰)的患者比例未出现显著增加。
 
在起始利拉鲁肽的患者中,伴有心血管疾病(含心衰)患者比例增加了5.1%(10.5%增至15.6%,P=0.018),艾塞那肽增加2.1%(10.3%增至12.4%,P=0.003),度拉糖肽增加0.5%(13.3%增至13.8%,P=0.77)(图1D)。
图1. 2013~2018年,每种SGLT2i和GLP-1 RA的处方模式和患者心血管特征变化
 
该项研究发现,由诊断为心血管疾病(含心衰)的患者比例增加所驱动,恩格列净成为SGLT2i中处方量最多的药物。究其原因,可能是由于2016年恩格列净说明书更新(新增恩格列净用于降低T2DM合并CVD成人患者的心血管疾病死亡风险的适应症),因而,医疗保健提供者可能更倾向于恩格列净。
 
在GLP-1 RA中,由于给药频率较低(度拉糖肽每周一次 vs. 利拉鲁肽每天一次)和可能的处方偏好(较低廉的价格或可能需事先批准等因素),度拉糖肽的起始处方量逐渐超过利拉鲁肽。
 
研究还发现,在两个队列中,内科医师和内分泌医师是主要的处方医师;即使在已确诊的心血管疾病(含心衰)患者的亚组中,心脏科医师的处方仍然很少。但合并糖尿病和心血管疾病的患者可能会去看心脏病专家,这可能会提供一些额外的机会来优化他们的治疗。当然,该项研究也有一定的局限性,包括纳入人群、未纳入新批准的其他药物等。
 
恩格列净成为全球SGLT2i中处方量最多的降糖药物原因分析
 
T2DM常合并ASCVD,因此,在糖代谢调整药物的选择上,应优先选择对心血管具有明确临床获益证据的药物,以降低ASCVD和心力衰竭的风险。近年来一系列的大型医学循证研究证据表明,SGLT2i和GLP-1 RA类药物可显著改善心血管结局,且安全性良好,尤其是恩格列净,它是第一个在心血管结局研究中被证实可降低合并心血管疾病的T2DM患者心血管疾病风险的新型降糖药。EMPA-REG OUTCOME堪称T2DM治疗领域的里程碑式研究。
 
EMPA-REG OUTCOME是随机、双盲、安慰剂对照研究,共纳入42个国家590个研究中心的7020例合并心血管疾病的T2DM患者,在常规治疗基础上随机给予恩格列净10 mg、25 mg或安慰剂每天一次治疗,中位随访时间为3.1年。结果显示,对确诊ASCVD的T2DM患者,在完善的降糖药物和抗动脉粥样硬化及抗栓治疗基础上,恩格列净进一步显著降低3P-MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险14%(P<0.05)(图2),降低心血管死亡风险38%(P<0.0001)(图3),降低全因死亡风险32%(P<0.0001),降低因心力衰竭住院风险35%(P=0.002)(图4),降低因心力衰竭住院或心血管死亡风险34%(P<0.001),降低因心力衰竭住院或因心力衰竭死亡风险39%(P<0.001)。这些循证证据为其在T2DM合并心血管病患者中的临床应用奠定了坚实的基础。
 
 

 
鉴于此,ADA,AACE联合ACE,ADA联合EASD以及ACC等均一致明确推荐,T2DM合并ASCVD或心血管高危风险的患者在二甲双胍的基础上加用SGLT2i(例如恩格列净)或GLP-1 RA(二线治疗),尤其是ESC和EASD联合发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》更是直接提出T2DM合并ASCVD或心血管高危、极高危的患者首先应用SGLT2i(例如恩格列净)或GLP-1 RA,即将其放在一线治疗地位。由此可见,恩格列净成为近年来全球处方量最多的SGLT2i类降糖药物,绝非偶然!
 
结语
 
2型糖尿病(T2DM)患者心血管疾病的发生风险增加,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是T2DM患者致残和致死的主要原因[5-6],现代T2DM的治疗模式已从“单纯控制血糖”转变为”改善心血管临床结局”。大型医学循证证据证实,SGLT2i和GLP-1 RA类药物可显著改善心血管结局,因而被ADA、ESC等多项权威指南推荐,药物说明书也发生变化。该项研究发现,指南推荐和药物说明书的更新也随之影响了临床上医生的处方偏好,恩格列净不出意外地成为近年来全球处方量最多的SGLT2i类药物。
 
据了解,恩格列净目前已在全球超过80个国家上市,并于2018年荣获被誉为医药界诺贝尔奖的“国际盖伦奖”的最佳药品奖,该奖项被认为制药研究与创新领域的诺贝尔奖。此外,值得一提的是,价格贵往往是阻碍新型降糖药物的广泛应用的重要因素之一,2019年11月,经医保谈判的“以量换价”,恩格列净以全球最低的价格进入我国医保,日治疗费用低于5元,与2018版基药中的达格列净和西格列汀相比,比达格列净低0.12元,较西格列汀低3.14元,极大地增加了患者的药物可及性,也体现了制药企业高度的社会责任感!
 
2020年,我们期待这个降糖“新星”能早日进入新版国家基药目录,从而使得更多的糖尿病患者能受益于这类基于循证医学的药物,以取得更高的生存获益!
 
向光大教授
 
解放军中部战区总医院内分泌科主任,教授,主任医师,医学博士, 博士生导师。2010-2011年在美国德克萨斯大学访问学者。入选湖北省医学领军人才,全军科技拔尖人才,获中国医师奖,享受国务院政府特殊津贴。担任中华医学会糖尿病分会常委,中华医学会糖尿病分会胰岛素抵抗学组组长,湖北省医学会内分泌专业名誉主任委员,解放军内分泌专业副主任委员,湖北省医学会糖尿病分会副主任委员,武汉医学会内分泌专业副主任委员。同时担任《Diabetes Metabolism Research and Review》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》和《临床内科杂志》编委。先后发表学术论文300多篇,其中以第一作者在Diabetes(3篇)、Diabetes Care、Diabetologia、J Clin Endocrinol Metab、Molecular Therapy等刊物上发表SCI学术论文30多篇。以第一完成人获得湖北省科技进步一等奖2项和二等奖1项,军队医疗成果二等奖3项。主编《临床甲状腺病学》(人民卫生出版社)。
 
▼参考文献
 
1. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657.
 
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–334.
 
3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375:311–322.
 
4. Chintan V. Dave, et al. Trends in Clinical Characteristics and Prescribing Preferences for SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists, 2013–2018. Diabetes Care. 2020 Apr;43(4):921-924. DOI: 10.2337/dc19-1943.
 
5. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group [published correction appears in Lancet 1999;354:602]. Lancet 1998;352:837–853.
 
6. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974;34:29–34


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