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二甲双胍通过减轻氧化应激诱导的血睾屏障损伤改善雄性肥胖小鼠的生育力
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指南解读 临床试验 基础研究 临床科研 心脑血管 作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/8/25 15:06:00    加入收藏
内容概要:
 
编者按:肥胖可以增加机体的氧化应激,影响男性生育能力。研究证实二甲双胍(MET)具有抗氧化的作用,然而MET可否通过抑制肥胖引起的氧化应激减轻血睾屏障(BTB)的损伤尚不清楚。山东省立医院管庆波教授团队完成的一项研究显示,MET能够缓解高脂饮食(HFD)诱导的肥胖雄性小鼠BTB的损伤、改善肥胖雄性小鼠的生育能力,通过抑制ROS-NF-kB通路发挥以上保护作用。这一发现提示MET将来有可能用于治疗肥胖男性不育。
 
实验设计与方法
MET剂量为200 mg/kg每天
 
研究主要结果
 
1
 
高脂饮食增加雄性小鼠的体重、诱导糖脂代谢异常,并下调雄性小鼠的生育力
 
在喂养8周后观察小鼠的一般参数,结果提示高脂饮食喂养(HFD)组小鼠体重明显增加(P<0.01);血糖、TC、HDL-C、LDL-C明显升高(P<0.01),血清FSH水平明显下降(P<0.05)。受孕率或每窝小鼠的子代个数,在两组的差异没有统计学意义。但是HFD组小鼠子代重量低于正常饮食组。提示高脂损伤了子代的体格发育。
2
 
MET改善高脂饮食造成的雄性小鼠生育力的下降,而且这一作用独立于MET对糖脂代谢的调节
 
在口服8周MET之后,再次评估各组小鼠的一般特征、血糖、血脂及生育力,可以看到MET改善了由HFD引起的雄性小鼠生育力的下降,并且这一作用独立于MET对血糖和血脂的调节。此外HH+MET组的FSH水平恢复到正常水平,生育率和每窝幼崽数明显高于HH组(P<0.05)。
3
 
MET改善高脂饮食诱导的睾丸脂质沉积及形态异常
 
通过油红O染色观察同一生精周期的睾丸内脂质沉积情况,发现MET改善HFD诱导的睾丸内脂质沉积,并且这一作用早于对血脂和血糖的改善。为了进一步观察雄性小鼠暴露于HFD和MET后生精小管的改变,用H&E染色观察睾丸形态,发现MET组改善了HFD导致的生精小管结构的破坏。
4
 
MET修复了高脂饮食诱导的BTB完整性的破坏
 
为了解BTB的完整性,使用透射电子显微镜(TEM)对各组小鼠的睾丸进行观察,并使用一种生物素示踪剂分析BTB的完整性。结果显示,MET修复了HFD对于BTB完整性的破坏。
5
 
MET恢复了高脂饮食诱导的连接蛋白表达的破坏
 
BTB的完整性有赖于多种连接蛋白形成共存的紧密连接和细胞外质特化。在第16周检测了BTB相关分子的mRNA及蛋白水平。与正常饮食组小鼠相比,TJ完整膜蛋白包括ZO-1和occludin在HFD组小鼠睾丸明显上调(P <0.05),而MET改善了ZO-1和occludin的不正常表达。
6
 
MET通过抑制支持细胞核内NF-κB/p65 的蛋白水平,从而抑制了睾丸内的氧化应激
 
在第16周检测了各组睾丸内氧化应激的指标,包括MDA(丙二醛)、SOD(超氧化物歧化酶)、ROS(活性氧)。在HFD组,小鼠睾丸内ROS 的荧光强度明显高于正常饮食组小鼠。在口服MET小鼠的睾丸,ROS 的荧光强度及MDA 的浓度明显地恢复到了正常水平。NF-κB/p65免疫荧光的结果发现,HFD的小鼠睾丸内NF-κB/p65阳性染色的支持细胞核的数量明显多于正常饮食的小鼠,服用MET后的小鼠睾丸NF-κB/p65阳性染色的支持细胞核的数量恢复到了与正常饮食小鼠接近的状态。这些结果表明MET减轻了HFD诱导的睾丸内过度的氧化应激及支持细胞核内NF-κB/p65的活力。
二甲双胍改善肥胖雄性小鼠生育力的机制模式图
 
结论
 
MET能够缓解氧化应激诱导的BTB受损,从而改善肥胖雄性小鼠的生育能力。上述结果是MET对肥胖雄性不育小鼠发挥有益作用的重要证据,并为肥胖人群中男性不育的治疗提供了一个有效的治疗方法。下一步需要开展一些临床试验来进一步证实MET对肥胖男性不育的有益作用。
 
专家简介<<
管庆波
 
主任医师、教授、博导、泰山学者特聘专家
 
山东省立医院内分泌代谢科科副主任
 
中华医学会内分泌学分会性腺学组副组长
 
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
 
中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常务委员
 
中国微循环学会糖尿病与微循环学分会常委
 
山东省医师协会内分泌科医师分会主任委员
 
山东省医学会内分泌学分会副主任委员
 
山东省医师协会内科医师分会副主任委员
 
山东中西医结合学会内分泌学专业委员会副主任委员
 
山东省内分泌代谢病质量控制中心主任
 
山东省科学养生协会副会长兼糖尿病防治专业委员会主委
 
研究方向
 
研究方向为糖尿病及其并发症的基础和临床,放射性131碘治疗甲状腺疾病,垂体肾上腺性腺疾病诊治,突出性腺内分泌特色。
 
先后主持国家自然基金4项,中国中医药局基金、中华医学会国际交流基金、山东省重点专项、山东省自然基金、卫生厅课题、中医药局课题等多项。获卫生部三等奖1项,山东科技进步奖、山东医学科技奖、院级科技进步奖等多项。发表论文200余篇,SCI收录66篇。主编、副主编专业书籍4部,参编8部。


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