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刘芳教授团队3项研究探索糖尿病神经病变和妊娠糖尿病新发现 | ADA云视点
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专家论述 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/6/23 21:11:00    加入收藏
内容概要:

 

 
编者按
 
第80届美国糖尿病协会科学年会(ADA2020)作为糖尿病领域的顶级盛会,大量最新研究汇聚于此。今年,上海交通大学附属第六人民医院刘芳教授团队带来了3项研究。在昨天《国际糖尿病》主办的公益直播中,三位讲者分别对研究进行了介绍。现在,我们对这些研究进行概览,并邀请刘芳教授予以精彩点评。
 
血糖达目标时间占比降低提示1型糖尿病周围神经病变风险
 
沈雯琦 刘芳
 
目的:中国1型糖尿病(T1DM)患者具有独特的人口学特征和临床特征,而且发病率正逐年提升。糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一,也是糖尿病足和致死致残的主要原因。早期识别神经病变的危险因素有助于评估患者并发症发生的风险,如能针对性进行干预,则可能阻止和延缓神经并发症和足溃疡的发生。本课题拟探讨T1DM合并神经病变的高危因素,尤其是血糖变化和控制状况对神经病变的影响。
 
方法:本研究入组326例T1DM患者,收集其病史资料、72小时动态血糖监测、血液检验、并发症检查等结果。按照是否合并DPN分为DPN组和non-DPN组,入院用ipro2持续葡萄糖监测系统(CGMS)监测3天,同时进行生化测定,分析T1DM神经病变的危险因素。
 
结果:326例T1DM患者中,合并神经病变者占37.11%。与non-DPN组相比,DPN组患者年龄更大、病程更长、BMI及腰围更大,血糖控制情况更差,吸烟饮酒史及心血管合并症的比例更高(P<0.05)。而血糖波动,胰岛功能,CGMS中最高血糖值、最低血糖值、低于目标血糖范围时间百分比,血脂等指标无明显组间差异(P>0.05)。T1DM患者血糖控制情况不理想,血糖目标范围时间百分比(TIR)的平均值为54.75%,DPN组仅为48.24%。随着TIR降低,DPN发生率升高。Logistic回归分析显示,TIR、年龄、病程、吸烟是T1DM患者DPN的独立危险因素。
 
结论:T1DM患者的血糖控制情况不理想,血糖达标率低,但血糖波动情况不是T1DM患者神经病变发生的危险因素。年龄、病程、吸烟、TIR是T1DM患者并发神经病变的独立危险因素。
 
专家点评<<
 
刘芳  上海交通大学附属第六人民医院
 
T1DM与2型糖尿病(T2DM)患者神经病变的发生率及危险因素不相同,可能是由于发病机制、治疗手段、体内各代谢途径不同导致的。T1DM患者神经病变的危险因素,特别是血糖控制达标范围对其影响,还需要进一步研究。以往的研究一般使用HbA1c作为评估患者长期血糖控制的“金标准”,并且采用自我血糖监测作为评估血糖波动的指标,较为粗糙。本课题拟采用iPro2专业型回顾式动态血糖分析系统,得到短期内更全面的血糖信息,采用TIR作为评估患者血糖控制的指标,同时收集血糖水平标准差(SDBG)、平均血糖波动幅度(MAGE)等血糖波动指标,以及其他生化及脂质代谢信息,综合分析T1DM患者神经病变的危险因素,发现TIR与DPN的关系更密切,是独立的危险因素——TIR越高,患DPN的风险越低。这一结果提示,血糖稳定控制维持更长时间在目标范围内(3.9~10.0 mmol/L),较HbA1c等平均血糖指标,对DPN的防治意义更大。
 
激活巨噬细胞TGR5通过抑制炎症调节孕期糖代谢
 
李俊娴 刘芳
 
目的:本研究旨在探究激活妊娠糖尿病(GDM)小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)上胆汁酸G蛋白耦联受体(TGR5)对于孕期糖代谢的影响及调控机制。
 
方法:本研究中INT-777用作TGR5受体特异性激动剂,脂多糖作为巨噬细胞极化为炎性M1型的诱导剂。原代BMDMs来源于GDM小鼠并研究其在INT-777和脂多糖刺激下的变化。炎性相关因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12p70和趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL7的mRNA水平和分泌水平通过RT-qPCR、流式微珠阵列法和ELISA检测。巨噬细胞迁移能力通过细胞侵袭实验检测。前蛋白转化酶1(PC1/3)表达水平用western blot检测。
 
结果:TGR5特异性激动剂INT-777处理后,原代巨噬细胞炎性因子和趋化因子IL-1β、IL-6、TNF-α、CCL2、CCL4、CCL5和CCL7的mRNA表达水平较脂多糖刺激明显下降(P均<0.05),IL-6、TNF-α、CCL2、CCL3和CCL4的分泌水平较脂多糖刺激明显下降(P均<0.05),巨噬细胞迁移能力较空白组明显下降(P<0.001)。此外,在INT-777处理后,PC1/3的水平明显升高(P<0.05)。
 
结论:激活GDM小鼠来源的巨噬细胞TGR5受体能有效抑制其炎性反应,并抑制其趋化因子表达和迁移能力,而这可能通过上调PC1/3的表达实现。
 
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刘芳  上海交通大学附属第六人民医院
 
GDM是孕妇在妊娠期出现葡萄糖不耐受,血糖水平升高。目前不少研究表明,GDM伴随异常炎症反应,特别是巨噬细胞活性异常增加。目前,巨噬细胞对于胰岛素抵抗及其伴随的低度系统炎症的作用已经受到广泛关注。TGR5是重要的胆汁酸受体,本研究发现激活GDM小鼠来源的巨噬细胞TGR5受体,既抑制其炎症基因的表达和分泌,又能抑制其趋化因子的基因表达、分泌及其迁移功能,表明激活TGR5能有效抑制巨噬细胞产生的炎症效应,并发现这可能通过上调PC1/3蛋白的表达实现。但是,本课题很多问题还没有解决,未来进一步研究包括研究激活TGR5受体对GDM小鼠整体糖代谢的影响、TGR5激活对GDM小鼠特定组织巨噬细胞炎症反应抑制作用。此外,还将利用GDM小鼠来源的巨噬细胞,研究当巨噬细胞PC1/3表达水平下降后,巨噬细胞炎症反应会发生哪些变化。以上这些研究将为GDM的发病机制和新的分子治疗靶点奠定科学基础。
 
周围神经病变及下肢血管病变对2型糖尿病人群步态的影响
 
许蕾 刘芳
 
目的:我国T2DM群体庞大,而且患者年龄大、病程长,多合并血管及神经等下肢慢性并发症。目前,糖尿病下肢病变评估检查手段有震动阈值检查(VPT)、踝肱指数(ABI)、下肢血管超声、周围神经传导速度、磁共振血管显像等,但各有优缺点和使用限制。我们希望找到一种简单、便宜、无创的检查可以帮助评估T2DM患者下肢病变和步态异常,以期早期防治糖尿病足病。因此,本研究拟用无线步态仪评估中国T2DM人群的步态特征,明确下肢神经血管病变对其具体影响。
 
方法:本研究为多中心、对照、前瞻性临床观察性研究。纳入1861例受试者,按照病史、血糖水平、糖尿病相关并发症情况,分为糖耐量正常组(NGT,n=282)、糖耐量减退组(IGT,n=70)、T2DM组(T2D,n=1266)、糖尿病合并周围神经病变组(DPN,n=144)、糖尿病合并下肢血管病变组(LEAD,n=50)、同时合并糖尿病周围神经病变及血管病变组(DPN+LEAD,n=49),用无线步态测定仪测定其行走时步态数据,比较几组受试者一般临床资料、步态参数和下肢神经血管病变的特征,分析影响步态参数的危险因素,与DPN和LEAD独立关联的步态参数。
 
结果:对本组T2DM人群步态测定的结果显示,下肢神经和/或血管并发症导致步频减低、单跨步时间增加、步速减低(所有P<0.05)。仅伴有LEAD的患者表现出负重因子-双腿站立相增加(32.51%,P<0.05)。同时患有DPN和LEAD的受试者其SDA(1.32 vs. 1.57,P<0.01)和SDB(0.38 vs. 0.51,P<0.01)较低。逐步多元回归分析显示,影响因素为性别、年龄和腿长(P<0.01)。同时,VPT是单跨步时间、SDA和SDB的重要独立预测因子(P<0.05)。ABI是跨步长、负重因子-双腿站立相、SDA和SDB的重要独立预测因子(P<0.05)。对单跨步时间和DPN患病之间进行ROC分析的结果揭示,单跨步时间可以帮助预测DPN发生(AUC=0.752;95%CI:0.562~0.654,P<0.01),预示DPN发生的跨步时间截点为526.13 ms,敏感性为82.20%,特异性为56.60%。只有当下肢血管病变极其严重时(ABI<0.6),才会表现出明显的跨步长缩短。
 
结论:在T2DM患者中,下肢神经或血管病变可以导致更为保守的步态方式:步频减低、步速降低、稳定性减低等。除了性别、年龄和腿长以外,VPT和ABI是与步态参数改变相关的独立因素。预测DPN患病的单跨步时间截点为526.13 ms。下肢血管有病变者,在ABI<0.6时,跨步长显著降低。
 
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刘芳  上海交通大学附属第六人民医院
 
近年来,许多关于糖尿病患者的步态研究多集中在对比正常对照与DPN或其他糖尿病相关并发症对步态的影响。为了验证在行走过程中不同糖尿病状态对步态的影响,本研究分析了不同病程和年龄的糖尿病人群在行走过程中步态的变化。我们的结果表明,在时空和相位分析中,糖尿病及其下肢并发症均可能引起步态的异常。在中国T2DM患者中,下肢神经或血管病变的发生导致患者的步态方式更加保守:步频减低、步速降低、稳定性减低等。除了性别、年龄和腿长以外,VPT和ABI是与步态参数变化相关的独立危险因素。预测DPN患病的单跨步时间截点为526.13 ms。只有ABI<0.6时,患者才会表现出跨步长显著降低。上述研究结果为新型步态测定方法的步态参数与周围神经病变和血管病变之间的关系提供了新发现。该研究所采用的简便快捷的步态评价方法以及单跨步时间、跨步长等简单参数受周围神经病变和血管病变的剧烈影响,因此对临床上大量中老年糖尿病门诊患者早期识别糖尿病下肢神经或血管并发症,以及后续的糖尿病足病风险的判断和防治,具有重要的临床指导意义。
 
专家简介
刘芳
 
医学博士,主任医师,教授,博士导师
 
上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,行政副主任;上海市糖尿病临床医学中心,上海市糖尿病重点实验室PI
 
兼任国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病足病工作组委员,中华医学会内科学分会委员,中华医学会糖尿病分会糖尿病足与周围血管病学组、基础与转化学组委员,中华医学会内分泌分会基础学组委员,中国研究型医院学会创面防治与损伤组织修复专委会委员,中国微循环学会糖尿病与微循环专委会委员,上海医学会糖尿病分会足病与周围血管病变学组副组长、糖尿病神经病变学组副组长,上海市中西医结合学会内分泌代谢专委会常务委员


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