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周智广教授团队两项研究,探秘β细胞损伤机制 | ADA云视点
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文献点评 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/6/22 11:55:00    加入收藏
内容概要:

编者按:胰岛β细胞缺陷是糖尿病发生的重要病理生理机制之一。多年来,科研工作者在改善胰岛β细胞功能方面开展了大量研究,就其损伤的机制进行了深入探讨。在今年举行的第80届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,中南大学湘雅二医院周智广教授团队关于β细胞损伤机制发表了两项研究,从分子水平上揭示了Grb10和环状RNA在其中的作用。

 
靶向敲除胰腺β细胞中的Grb10通过mTORC依赖性方式抑制细胞去分化(2123-P)
 
张晶晶 刘峰
 
功能性的β细胞数量降低是糖尿病的标志,但是引起该现象的原因并不清楚。我们的研究显示,糖尿病小鼠和老年人类的胰岛中Grb10的表达水平明显增加。β细胞特异性敲除Grb10后的小鼠β细胞数量增加,α细胞数量降低,β细胞凋亡率降低,葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力改善。从机制上讲,β细胞特异性敲除Grb10后激活了mTORC1信号通路,抑制了β细胞的去分化,并且这个现象可以通过体内注射雷帕霉素来阻止。总之,我们的研究表明,Grb10通过mTORC1信号通路来调控β细胞的去分化和β细胞数量。
 
专家点评
 
周智广 中南大学湘雅二医院
 
目前,中国人群糖尿病的发病率逐年升高,糖尿病患者胰岛β细胞数量明显减少,但是既往所认为的由β细胞凋亡导致的β细胞数量减少的机制受到了挑战。因为糖尿病患者β细胞凋亡率轻微的增加并不足以解释大量β细胞减少的原因,近几年不断有研究发现β细胞去分化是出现β细胞大量减少的关键原因之一。
 
因此,目前研究的现状是如何找到一种方式能够抑制β细胞在面对各种代谢应激条件下去分化的过程,而此课题发现在代谢应激条件下,胰岛β细胞中特异性敲除Grb10后,β细胞的去分化明显受到了抑制,维持了β细胞的身份,改善了β细胞的功能,小鼠的表型得到了明显改善。并且,在机制研究中发现,Grb10的敲除激活了mTOR信号通路,进而抑制β细胞的去分化。体内研究发现,使用mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素可以明显抑制此过程。因此,这也为mTOR信号通路与β细胞的关系补充了一个新的方向,对以后临床研制药物、针对性地降低胰岛β细胞中Grb10表达,提出了一种新的治疗糖尿病的可能性,此研究具有非常重要的临床指导意义。
 
另外,此研究中有设计人胰岛的数据,通过比较不同年龄的人胰岛中Grb10的表达情况,发现Grb10的表达基本随着年龄的增加呈现出增加的趋势,而衰老是糖尿病发病的一个重要危险因素。因此,这也提示Grb10与衰老及衰老相关代谢性疾病的相关性,确定衰老及衰老相关疾病的发病机制对于延缓衰老、促进健康长寿有着重要的科学、临床和社会意义。
 
环状RNA参与前炎症因子介导的胰岛β细胞损伤(2035-P)
 
王臻 郑瑛 周智广
 
背景:在1型糖尿病早期阶段,胰岛浸润免疫细胞释放的前炎症因子能够抑制胰岛素的产生和分泌,并促进胰岛β细胞的凋亡。环状RNA(circRNA)是新近发现的一类重要的非编码RNA分子。circRNA已被证明能够参与多种疾病。然而,其在胰岛β细胞中的作用还不清楚。本研究旨在评价circRNA在前炎症因子诱导的β细胞损伤中的作用。
 
方法:利用circRNA芯片技术检测炎症因子IL-1β、IFN-γ和TNF-α处理前后小鼠胰岛β细胞MIN6中circRNA的表达谱变化。QRT-PCR验证差异表达的circRNA分子。通过siRNA技术干扰MIN6细胞中circRNA 000286和017277的表达,Hochest染色检测炎症因子处理前后MIN6细胞的凋亡情况,ELISA检测葡萄糖诱导的胰岛素分泌。利用MicroRNA靶基因预测软件和生物信息学软件预测circRNA的靶基因,分析circRNA可能的功能和相关的通路。
 
结果:芯片检测结果显示,与对照组相比,炎症因子诱导的胰岛β细胞损伤过程中共有1020个circRNAs上调,902个circRNAs下调(图1A和1B)。进一步qRT-PCR验证证实,circRNA 006029和013053在炎症因子处理后表达分别增高2.1倍和3.7倍,circRNA 000286和017277下调3.4倍和1.9倍(图1C)。抑制MIN6细胞中circRNA 000286和017277的表达能够促进炎症因子诱导的β细胞凋亡,并减少葡萄糖诱导的胰岛素分泌(图2A和2B)。预测的circRNA 000286和017277靶基因GO分析结果显示,靶基因主要富集的功能包括转录调控和基因表达调控(图2C),靶基因主要富集的KEGG信号通路包括TGF-β和MAPK通路。
 
结论:研究结果表明,circRNA是炎症因子诱导的β细胞损伤过程中的一个重要调控因子,circRNA参与1型糖尿病的发生发展。
 
图1. 炎症因子诱导β细胞损伤过程中差异表达的circRNAs。(A)MIN6细胞炎症因子处理组和无处理对照组差异表达circRNA热图。(B)MIN6细胞炎症因子处理组和对照组差异表达circRNA火山图。(C)qRT-PCR验证炎症因子处理组和对照组中circRNA 006029、013053、000286和017277的表达
图2. circRNA 000286和017277调控β细胞凋亡和功能。(A)抑制MIN6细胞中circRNA 000286和017277表达,促进炎症因子诱导的β细胞凋亡。(B)抑制MIN6细胞中circRNA 000286和017277的表达,减少葡萄糖诱导的胰岛素分泌。(C)circRNA 000286和017277预测靶基因的GO富集图。(D)circRNA 000286和017277预测靶基因的KEGG信号通路分析图
 
专家点评
 
周智广 中南大学湘雅二医院
 
CircRNA是新近发现的一类重要的非编码RNA,是目前的研究热点之一。近来,研究发现circRNA参与多种生理病理进程;circRNA的表达异常与肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性病变等多种疾病的发生发展密切相关。然而,circRNA是否参与1型糖尿病的发病还很少研究。王臻等研究发现,circRNA参与炎症因子诱导的胰岛β细胞损伤。该研究从一个新的方向探讨了circRNA在1型糖尿病发病中的重要作用。
 
为了明确circRNA在炎症因子诱导胰岛损伤中的作用,作者利用circRNA芯片分析了炎症因子IL-1β、IFN-γ和TNF-α处理小鼠胰岛细胞MIN6前后circRNA的表达谱变化,发现1020个circRNA分子表达上调,902个circRNA下调。经过qRT-PCR检测,证实circRNA 006029、013053、000286和017277与芯片的变化趋势一致。circRNA 006029和013053在炎症因子处理后表达增高2.1倍和3.7倍;circRNA 000286和017277下调3.4倍和1.9倍。进一步功能研究发现,抑制circRNA 000286和017277表达,能够促进炎症因子诱导的胰岛细胞凋亡,并减少葡萄糖诱导胰岛素分泌。circRNA 000286和017277靶基因GO分析显示,主要富集的功能包括转录调控和基因表达调控;靶基因主要富集的KEGG信号通路包括TGF-β和MAPK通路。
 
该研究首次阐释了circRNA在炎症诱导胰岛β细胞损伤中的作用,也从一个新的角度阐释了1型糖尿病发病机制。
 
专家简介
周智广
 
中南大学湘雅二医院教授,一级主任医师,博士生导师。
 
现任中南大学湘雅二医院院长,内科学(内分泌与代谢病)国家重点学科带头人,糖尿病免疫学教育部重点实验室主任,教育部创新团队带头人,国家代谢性疾病临床医学研究中心主任。中华医学会糖尿病学分会副主任委员,首届1型糖尿病学组组长,中国医师协会代谢内分泌科医师分会候任主任委员。国际糖尿病免疫学会专家组成员。国家自然科学基金委评审委员。


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