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刘丽梅:中国人MODY家系NEUROD1基因E59Q突变的发现与功能解析 | ADA云视点
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专家论述 指南解读 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/6/14 7:44:00    加入收藏
内容概要:

编者按

 
在第80届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所刘丽梅教授团队呈现了一项最新研究成果。本期微信为大家介绍在“17-B Genetics-Type 2 Diabetes”专题展示的一项MODY6基因E59Q突变的发现与功能解析(1648-P),并邀请刘丽梅教授予以精彩点评。
 
研究摘要
 
刘丽梅等    
 
目的/背景
 
在中国,超过80%的青少年成人型糖尿病(MODY)是无法从基因上解释的。与较常见的MODY2、MODY3和MODY5不同,MODY致病基因中MODY6比较少见。为了探讨NEUROD1是否与中国MODY有关,我们在MODY家系中筛选其突变,并探讨其潜在的致病机制。
 
方法
 
用PCR-直接测序法,筛查32个中国人MODY家系(MODY2、3和5基因突变阴性)的先证者NEUROD1基因突变;通过临床表型和病理生理研究以及突变3D模型构建,对新发现突变的功能意义进行解析。由于在蛋白质晶体结构数据库中没有NEUROD1蛋白的晶体结构以及相似性较高的同源蛋白,本研究采用I-TASSER进行自动蛋白结构预测,通过能量优化和PROCHECK程序的蛋白模型评价,进行3D模型构建和解析。
 
结果
 
一个NEUROD1基因杂合错义突变E59Q(c.175 G>C,p.Glu59Gln)在1个MODY家族中被鉴定;该突变源自NEUROD1的N端,氨基酸Glu被Gln取代所致;
 
NEUROD1基因Glu59氨基酸残基在哺乳动物物种(恒河猴、小鼠、大鼠、狗、牛和马等)中高度保守;
 
4例携带突变的糖尿病患者(先证者、儿子、弟弟、妹妹)偏瘦,BMI为21.0 kg/m2(20.3~21.2 kg/m2);与非携带者(n=6)相比,FINS/FPG和2h INS/2hPG显著降低(P均<0.01);先证者的父亲携带突变但无糖耐量异常,提示E59Q突变呈不完全外显;
 
在其他先证者和201个正常葡萄糖耐量的对照受试者中未检测到E59Q突变;
 
野生型Glu59(带负电荷)与周围带正电荷的Arg54和Lys88形成较强的盐桥键;而Glu59主链分别与Gly56和Asp61形成氢键;而在E59Q突变体中,Gln59侧链的盐桥键消失,但与Arg54形成氢键。
 
结论/讨论
 
本研究提示,NEUROD1-E59Q突变可能通过改变与其周围氨基酸的相互作用,改变N端分子构象。构象的改变影响了突变体E59Q与胰岛素启动子的结合,进而降低胰岛素基因的转录活性,导致胰岛素分泌缺陷的MODY6的发生。
 
专家点评
刘丽梅  上海交通大学附属第六人民医院
 
迄今,已鉴定出13个基因突变引起MODY,NeuroD1/Beta2是MODY的第6种亚型。NeuroD1纯合突变导致新生儿糖尿病,杂合突变引起MODY,而该基因的易感性多态A45T促进早发2型糖尿病的发生。与较常见的MODY2、MODY3和MODY5不同,在MODY致病基因中MODY6比较少见,在不同种族中仅报道了不到20种。我们在已知的5个MODY基因(即HNF4ɑ、GCK、HNF1ɑ、IPF-1和HNF1β基因)突变阴性的32例临床疑似MODY先证者中,进行二代测序(NGS),发现NEUROD1-E59Q突变。通过构建突变体3D结构,研究基因型-临床表型之间的关系。
 
MODY6非常罕见,继1999年MODY6被发现以来,中国仅报道2例,1例是我们先前研究中报道的S159P突变,1例为本研究中鉴定的E59Q突变。突变来自先证者的父亲,先证者及其弟弟、妹妹和儿子,分别在25岁、30岁、27岁和12岁时被诊断为糖尿病,但先证者63岁的父亲在检测时OGTT正常,提示不完全外显。不完全外显是部分MODY6的临床特征。因此,采用MODY的“宽松”标准即“连续2代糖尿病患者和1例在25岁之前被诊断为糖尿病”,可能是发现MODY6的关键。
 
总之,本研究提示NEUROD1-E59Q突变可能通过改变与其周围氨基酸的相互作用,改变N端分子构象。构象的改变影响了突变体E59Q与胰岛素启动子的结合,进而降低胰岛素基因的转录活性,导致胰岛素分泌缺陷的MODY6的发生。
 
专家简介
 
刘丽梅
 
二级教授、博士生导师、研究员;留日医学博士、博士后;上海领军人才、上海市优秀学科带头人、上海市糖尿病研究所常务副所长;上海交通大学医学院教授、国家级高级遗传咨询师、上海市优秀留学回国人员。
 
现任上海市医学会医学遗传学专科分会候任主委、中华医学会医学遗传学会委员、上海市医学会内分泌学分会委员、上海市遗传学会常务理事;中华医学会糖尿病微血管并发症学组委员、Journal of Bio-X Research(中华医学会英文杂志)、《中华医学遗传学杂志》和《中国糖尿病杂志》编委。近年主持多项国家自然基金和上海市科委基金。
 
精通两门外语(英、日)。从事内分泌代谢病,特别是发病年龄小于35岁、遗传性特殊类型糖尿病(如:青、少年的成人发病型糖尿病即MODY、线粒体糖尿病、新生儿糖尿病)、妊娠糖尿病、糖尿病肾病的遗传机制、遗传咨询、精准诊断和药物靶向精准治疗研究。擅长1型、2型和特殊类型糖尿病的鉴别诊断、精准分型与诊疗。
 
2018年揭秘中国MODY2致病基因密码GCK、致病机理和精准治疗方法;让“糖孩子”扔掉“药罐子”。荣登“2018年生命科学领域十大贡献卓越的女科学家”榜首。新华社、今日头条、国际糖尿病、新民晚报、转化医学网等各大媒体争相报道,点击率超过百万。强力推进了我国糖尿病精准分型和诊疗。
 
2013年发现“首个中国MODY”致病基因KCNJ11,揭秘2种致病机理和药物靶向治疗方法,获“中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖”,2014年国际糖尿病十大热点榜首;2015年荣膺“科学中国人年度人物”。
 
2007年、2020年发现中国第1例、第2例MODY6突变家系和致病机理;2020年发现中国第1例胰岛素基因突变MODY10家系和致病机理。
 
荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖等。以第一、通讯作者在国际糖尿病权威杂志Diabetes Care、Diabetologia、Int J Obes、Metabolism上发表SCI论著50余篇。参编《特殊类型糖尿病》《今日遗传咨询》《临床遗传学》,主编《糖尿病肾病》等。


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