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默讲堂 | 邹大进教授:SGLT家族的代谢作用——意料之中与预期之外
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专家访谈 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/5/7 14:27:00    加入收藏
内容概要:经过前期的精心准备,默讲堂第1期课程如期上线啦!本期,上海市第十人民医院邹大进教授为大家讲授钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)家族的代谢作用,下面我们一起来看看精彩内容。

编者按:经过前期的精心准备,默讲堂第1期课程如期上线啦!本期,上海市第十人民医院邹大进教授为大家讲授钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)家族的代谢作用,下面我们一起来看看精彩内容。

 
邹大进 教授
上海市第十人民医院
 
今晚(4月26日)19:00,正式上线!
扫描以下二维码或点击左下角“阅读原文”,
进入“默讲堂”微网站,本期讲课内容全知晓!
 
一、SGLT家族简介
 
SGLT是一类钠-葡萄糖共转运蛋白,迄今为止,共发现SGLT家族包含6种蛋白亚型,其中最为知名的SGLT1及SGLT2与葡萄糖转运相关,是目前的研究热点。SGLT2位于肾脏近端小管S1和S2段,负责肾脏90%~95%的葡萄糖重吸收;SGLT1分布于远端小管S3段,负责肾脏约5%的葡萄糖重吸收,同时SGLT1是小肠内最主要的葡萄糖共转运蛋白(表1)。
 
表1. SGLT1与SGLT2的分布与作用
 
二、SGLT1与SGLT2意料之中的代谢作用
 
SGLT2抑制剂是最先用于临床的作用于SGLT家族的药物,其在有效降糖同时,还可降低体重、血压和尿酸,改善心肾结局
 
经过30年探索,全球范围内陆续上市了6种SGLT2抑制剂,目前我国批准临床使用的包括卡格列净、恩格列净和达格列净。大量临床研究证实,SGLT2抑制剂增加尿葡萄糖排泄可达64~100 g/d;降糖、减重效果明显,单药降低HbA1c净幅度(去安慰剂效应)0.66%~1.16%、降低净体重1~2.9 kg;联合二甲双胍降低HbA1c净幅度0.5%~0.77%,降低净体重1.6~2.5 kg。其中,卡格列净每日排糖100 g,降糖和减重幅度均更大(非头对头比较,图1、2)。此外,SGLT2抑制剂还可降低尿酸水平,降低体脂,减少非酒精性脂肪肝(NAFLD)风险。
图1. SGLT2抑制剂的降糖作用
图2. SGLT2抑制剂的减重作用
 
心血管结局研究(CVOT)和肾脏结局研究(ROT)证实,SGLT2抑制剂兼具心-肾-代谢全面获益。其中,卡格列净是目前唯一被证实可降低主要心血管不良事件(MACE)风险、心衰风险以及肾脏硬终点的SGLT2抑制剂(表2)。
 
表2. SGLT2抑制剂兼具心-肾-代谢全面获益
 
抑制或下调SGLT1也是糖尿病的潜在治疗靶点
 
SGLT1主要在小肠中表达,介导小肠葡萄糖重吸收。研究发现,SGLT1轻度功能缺陷人群,餐后血糖水平更低、糖耐量异常风险下降、心血管病发生和死亡风险显著更低。这提示,抑制或下调SGLT1也可能成为糖尿病潜在治疗靶点。但目前研究显示,选择性SGLT1抑制剂胃肠道不良反应发生率较高,安全性存疑。目前已上市的SGLT2抑制剂中,卡格列净可同时抑制SGLT2和SGLT1,显著减少肠道葡萄糖吸收,同时不增加胃肠道不良反应(表3)。
 
表3. 卡格列净同时抑制SGLT2和SGLT1
 
三、SGLT家族预期之外的代谢作用
 
除糖尿病外,SGLT家族成员在以下其他慢性病中也可能发挥着重要作用。
 
脑缺血:SGLT在脑缺血后高血糖状态下使神经元损伤加重,抑制SGLT可改善脑缺血神经元损伤。不同亚型作用存在差异,抑制脑内SGLT1或激活SGLT3可能具有缺血性神经元损伤保护作用。
 
心脏疾病:SGLT1过表达可能导致心肌肥大和糖原积聚,提示通过抑制SGLT1治疗心肌病的潜力。
 
肿瘤:SGLT是癌细胞的主要葡萄糖来源之一,在各种癌症如胰腺癌、肺腺癌中均存在SGLT过表达。动物实验发现,SGLT2抑制剂如卡格列净可促进肿瘤坏死,抑制肿瘤生长。
 
四、展望
 
目前,全球范围内共6个SGLT2抑制剂上市,除糖尿病外还在积极开发其他治疗领域,数项扩大适应症的大型临床研究正在进行中,涉及疾病包括心衰、糖尿病或非糖尿病肾病、NAFLD等。SGLT家族还有多少代谢宝藏未被挖掘?让我们拭目以待。


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