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二甲双胍一再呼吁足量应用,到底为什么?
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临床试验 基础研究 临床科研  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/3/24 18:22:00    加入收藏
内容概要:

 

本文要点
 
最新版ADA、EASD指南/共识推荐二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物。建议二甲双胍以低剂量起始,以避免在治疗初期出现胃肠道不良反应,随后再通过上调剂量直至血糖达标或达到二甲双胍的最佳推荐剂量2000 mg/天。
 
如果使用最佳推荐剂量2000 mg/天的二甲双胍未达到血糖目标,可在二甲双胍基础上加用其他药物作为联合治疗。
 
二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗有助于降低治疗成本、减少加药风险。
 
二甲双胍被充分证实具有长期疗效及安全性。
 
二甲双胍是国内外糖尿病领域指南推荐的一线治疗方案。那么,临床使用中如何将其优势发挥至最大,怎样才是二甲双胍与其他药物的最优联合方案?带着这些问题,我们从循证证据出发,一起来思考与回答。
 
1. 指南推荐:
 
二甲双胍单药起始,足量使用
 
美国糖尿病协会(ADA)、欧洲糖尿病研究协会(EASD)、欧洲心脏病学会(ESC)和英国国家卫生医疗质量标准署(NICE)指南均推荐二甲双胍作为2型糖尿病管理的一线治疗药物(表1)[1-4]。二甲双胍应根据患者需要,逐渐加至最大有效/耐受剂量或最大批准日剂量。定期评估二甲双胍有效剂量以维持药物有效性,仅在最大有效剂量时血糖仍未达标的个体中调至联合治疗 [2,3]。对于初始联合治疗在血糖控制方面优于序贯添加降糖药物的证据有限[3]。因此,建议在治疗早期,联合生活方式干预及最大有效剂量的二甲双胍以达到血糖目标,而不是在早期就转换为联合治疗[5]。
 
表1. 国际指南对二甲双胍在2型糖尿病患者治疗中的推荐
 
2. 二甲双胍单药足量使用符合成本效益比
 
虽然二甲双胍总体上是处方量最大的降糖药物,但其作为一线治疗的使用不足。可见,目前2型糖尿病管理的临床实践与许多国家的指南建议并不一致。与其他降糖药物相比,选择二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗有助于降低治疗成本,减少加药风险[6,7]。
 
一项英国回顾性队列研究证实,二甲双胍是新诊断2型糖尿病患者中处方最广泛的药物。在2000年,45.1%的2型糖尿病患者一线治疗方案为二甲双胍,而在2013年,这一比例增加至91.0%,从此时起,英国二甲双胍的初始处方率保持在90%左右(图1)[8,9]。
 
图1. 英国最常用糖尿病类药物处方趋势:新诊断2型糖尿病的治疗
 
 
一项基于美国国家医疗保险数据库的回顾性队列研究也显示,在初始应用口服降糖药物治疗的患者中,二甲双胍是最常见的处方降糖药物(57.8%)[6];与其他口服药物(如磺脲类/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂)相比,二甲双胍作为初始治疗后续加药的风险较低(P<0.001),并且不增加低血糖、糖尿病相关急诊科就诊和心血管事件风险。
 
3. 二甲双胍单药足量使用获益更多
 
二甲双胍的疗效呈剂量依赖性。一项多中心、双盲、剂量效应研究结果显示,二甲双胍治疗呈剂量依赖性地降低了患者的空腹血糖(FPG)和HbA1c水平,在2000 mg剂量下观察到最大疗效[10]。
 
在安全性和疗效方面,高剂量二甲双胍方案与低剂量二甲双胍联合另一种降糖药物方案相当。一项比较高剂量二甲双胍(2000 mg/天)和低剂量二甲双胍为基础的联合治疗(二甲双胍1000 mg + 利格列汀5 mg/天)的随机对照研究显示,联合治疗并没有实质性获益,两组间HbA1c下降幅度相似( -0.99% vs. -0.98%)[11]。一项基于模型对降糖药物进行的荟萃分析显示,二甲双胍在降低HbA1c疗效和体重方面具有剂量依赖性(图 2)[12]。
图2. 二甲双胍在HbA1c和体重方面观察到的剂量-效应变化
 
与二甲双胍单药逐渐加量治疗相比,低剂量二甲双胍联合其他降糖药物可能会增加不良事件发生风险,如低血糖和体重增加(磺脲类)、不确定的心血管风险(格列奈类和噻唑烷二酮类)、胃肠道副作用(α-糖苷酶抑制剂)和低血糖(胰岛素)[3,13]。同时,联合其他药物可能增加治疗方案复杂性,降低治疗依从性,从而导致血糖控制不佳[14]。因此,在多数情况下,优化二甲双胍剂量通常就可以改善2型糖尿病患者的血糖控制[10,15,16]。
 
4. 二甲双胍单药足量使用
 
有长期充分的循证证据
 
二甲双胍被列入WHO基本药物模式列表中,其在被广泛、长期使用期间,积累了相当多的证据。大量临床经验及研究巩固了二甲双胍的一线地位[17-19]。而其他降糖药物在安全性和疗效方面至今仍缺乏令人信服的证据可证明其优于二甲双胍。
 
目前,二甲双胍是唯一在未合并心血管疾病的2型糖尿病患者中显示明确心血管获益的降糖药物[17]。具有里程碑意义的UKPDS研究证实了二甲双胍与常规生活方式干预相比的疗效和安全性[20]。
 
一项对SGLT2抑制剂心血管结局临床研究的分析显示,若患者基线时未接受二甲双胍治疗,其致死性或非致死性卒中风险较高(P异质性=0.002),因心力衰竭入院风险也增高(P异质性=0.005)[21]。
 
在长期安全性和耐受性方面,糖尿病预防计划(DPP)研究组对DPP和DPP结局研究(DPPOS)中的数据评价表明,二甲双胍耐受良好,无显著安全性问题[22]。
 
总结
 
时间是最好的经典鉴别者。二甲双胍广泛的临床应用经验及大量长期临床研究数据证明了其疗效、安全性和心血管获益。作为2型糖尿病治疗的基础,与起始联合方案相比,逐渐将二甲双胍加至最大有效剂量是已被证实的优化方案。相信这一有60多年临床应用历史的经典药物将在下一个60年为2型糖尿病患者带来更多获益。
 
参考文献
 
(上下滑动可查看)
 
1. NICE. Type 2 diabetes in adults: management (2015). 
 
2. American Diabetes Diabetes Care, 2019;42:S90-S102.
 
3. Davies, et al. Diabetes Care, 2018;41:2669-2701.
 
4. Cosentino, et al. Eur Heart J, 2020;41:255-323
 
5. Nathan, et al. Diabetes Care, 2009;32:193-203.
 
6. Berkowitz, et al. JAMA Intern Med, 2014;174:1955-1962.
 
7. Desai, et al. Am J Med, 2012;125:302 e1-7.
 
8. Sharma, et al. BMJ Open, 2016;6:e010210.
 
9. Dennis, et al. Diabetes Obes Metab, 2019;21:1576-1584.
 
10. Garber, et al. Am J Med, 1997;103:491-7.
 
11. Ji, et al. Adv Ther, 2015;32:201-15.
 
12. Maloney, et al. Clin Pharmacol Ther, 2019;105:1213-1223.
 
13. Stein, et al. Expert Opin Drug Saf, 2013;12:153-175.
 
14. Garcia-Perez, et al. Diabetes Ther, 2013;4:175-194.
 
15. Kanto, et al. J Diabetes Investig, 2017.
 
16. Sivitz, et al. Diabetes, 2018;67:116-LB.
 
17. Inzucchi Diabetes Care, 2017;40:1128-1132.
 
18. Marshall Diabetologia, 2017;60:1561-1565.
 
19. Rojas, et al. Diabetol Metab Syndr, 2013;5:6.
 
20. Lancet, 1998;352:854-65.
 
21. Neuen, et al. 2019; Abstract presented at AACE 2019.
 
22. Diabetes Prevention Program Research Diabetes Care, 2012; 35: 731-737.


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