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当理想照进现实:看新型降糖药如何迈入"心"旅程
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文献点评 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/3/13 12:11:00    加入收藏
内容概要:

 

 
3月9日,FDA发布了《2型糖尿病:用于改善血糖控制新药的安全性评价行业指南》。此前,FDA要求研发企业必须开展心血管结局临床研究(CVOT研究),以评估2型糖尿病(T2DM)新药的心血管风险,也因此一些新型降糖药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)等被证实可减少T2DM患者的心血管死亡风险。对于这一类新型药物,医生需要全面地了解其对不同心血管风险的T2DM患者的疗效,从而帮助患者减少心血管事件发生,避免因心衰而住院治疗。我们特邀河北医科大学第二医院张力辉教授立足循证,为大家详解SGLT-2i抑制剂如何踏上“心”旅程、开启“心”防护。现撷取精华,以飨读者。
 
浅谈糖尿病管理的“锥”心之疼
 
全球约33%的T2DM患者伴发心血管疾病[1]。我国横断面研究——3B研究发现,约60%的中国T2DM患者伴发高血压,42%伴发血脂紊乱,且伴发心血管高危因素越多,患心血管疾病的比例越高[2]。调查数据表明,糖尿病患者发生心衰的风险较无糖尿病者增高2~5倍,约50%的糖尿病患者最终死于心血管疾病。然而既往研究发现,强化降糖未能减少患者心血管死亡的风险,反而可导致低血糖风险增高。2015年发表于《新英格兰医学杂志》的EMPA-REG OUTCOME?研究[3],为糖尿病管理注入了一剂“强心针”,开创了新的治疗理念,找到了可降低糖尿病患者心血管死亡发生风险的治疗利器。
 
理想“很丰满”: EMPA-REG OUTCOME?的临床启示
 
EMPA-REG OUTCOME?研究是全球首个证实降糖药物治疗可以带来心血管获益的心血管结局研究。该项随机、双盲、安慰剂对照研究在42个国家的590个中心开展,共纳入7020例T2DM合并心血管疾病(心肌梗死、冠状动脉疾病、脑卒中、不稳定性心绞痛或外周动脉闭塞性疾病)患者,旨在评估与安慰剂对比,SGLT-2i恩格列净联合标准治疗对伴发心血管疾病患者死亡率的影响。主要复合终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中(3P-MACE)。
 
结果显示,在常规治疗基础上,SGLT-2i组发生MACE事件患者的比例较安慰剂组显著减少14%(P=0.04);心血管死亡风险降低38%,且心血管死亡风险的降低从研究初期(第3个月)即开始显示直至研究结束[4](图1)。进一步分析发现:恩格列净可降低包括心衰在内的多种心血管死亡风险(图2),这一获益与患者基线是否伴发心血管疾病、动脉粥样硬化性心血管事件和心衰事件无关。另外,恩格列净还明显降低糖尿病患者的全因死亡风险(32%)和心衰住院风险(35%)。EMPA-REG OUTCOME?研究被认为是一项具有划时代意义的研究,它证实了T2DM伴心血管疾病患者采用SGLT2i治疗可显著降低心血管事件风险及死亡风险,并改善整体生存率。
 
 

 
 
现实“不骨感”: EMPRISE在真实世界实践中的验证
 
EMPA-REG OUTCOME?研究在RCT试验中明确了SGLT2i在合并心血管疾病人群中的获益,而其在既往无心血管疾病的T2DM患者,即更为广泛的受试人群,更为贴近临床实践的真实世界中获益如何呢?EMPRISE研究给了我们答案。
 
EMPRISE研究是一项在亚洲、欧洲和美国进行的非干预性研究,旨在评估常规诊疗中SGLT2i和DPP-4i对T2DM伴各级心血管风险事件链患者的心血管有效性、安全性以及医疗资源利用率和费用的影响[5]。研究在设计时通过对协变量的可靠混杂控制的证据进行评估,减少了混杂因素,降低了发生偏倚的可能性,选择了美国和东亚最有权威的医学数据库,对年龄≥18岁的,接受恩格列净或DPP-4i治疗,在入组前12个月内确诊的成人T2DM患者的数据进行了分析。
 
EMPRISE-美国数据(32 886例患者)分析显示,在常规临床实践中,与常用DDP-4i(西格列汀)相比,SGLT-2i使得患者的心衰住院相对风险降低了49%,降低HHF-特定风险(出院主要诊断为心衰)50%和HHF-广泛风险(出院诊断包含心衰)49%[6]。亚组分析发现,真实世界中,无论患者是否合并心血管疾病,恩格列净降低心衰住院风险的效果保持一致。这与RCT的研究结果相互印证。
 
 
同样,在EMPRISE-东亚研究中,通过分析日本、韩国和中国台湾的57 000多例患者的数据,使用恩格列净与心衰住院风险降低有关;无论是广义的心衰住院还是特定心衰住院,不管患者是否合并心血管病史,常规临床实践中恩格列净的疗效在各种亚组分析中保持一致(图4)。对于患者全因死亡的影响也是如此,全因死亡各亚组分析中,恩格列净仍保持了降低全因死亡风险的优势[5](图5)。EMPRISE-东亚研究在心衰住院风险和全因死亡风险上取得的结果和EMPA-REG OUTCOME一致。
 
 

 
 
可见不管是在RCT研究,还是RWE研究,SGLT-2i均可为合并或不合并CVD的T2DM患者带了明确的心血管获益。基于这些强有力的临床证据,2019ESA/EASD指南和2020ADA指南建议对于合并心血管疾病或心血管高风险的T2DM患者,应尽早起始SGLT-2i作为糖尿病管理的一部分。
 
结 语
 
从RCT到RWE,SGLT-2i最终实现了从理想到现实的通达。作为可降低心血管死亡发生风险的新型降糖药物,恩格列净已经获得70多个国家指南共同推荐,是糖尿病治疗领域一颗冉冉升起的新星,它的“心”旅途未来将更加通坦!
 
参考文献:
 
1.Einarson TR et al. Cardiovasc Diabetol 2018;17:83;
 
2. Ji L,et al. Am J Med.2013 Oct;126(10):925.e11-22.
 
3.Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117
 
4. Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364
 
5. Kim DJ et al. IDF 2019 Congress; poster P-0617
 
6. Patorno E et al. Circulation 2019 (submitted);
 
专家简介
 
张力辉教授
 
河北医科大学第二医院内分泌科主任医师,教授,博士研究生导师,中华老年学、老年病学会内分泌学分会副主委、中华医学会内分泌专业委员会常务委员、中国微循环学会糖尿病与微循环分会常委、河北省医学会糖尿病学分会主任委员、河北省急救医学会内分泌分会名誉主任委员、河北省药学会内分泌代谢药学分会主任委员、河北省医师协会内分泌代谢科分会副主委兼秘书、中华糖尿病杂志通讯编辑、中华内分泌代谢杂志编委、河北医科大学学报编辑。


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