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改善肾脏硬终点!这个药物的出现,给T2DM合并CKD患者带来了新希望
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循证视点 临床试验 基础研究 综合领域 内分泌其他领域 作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/3/18 11:24:00    加入收藏
内容概要:

 

刘必成 教授
 
东南大学附属中大医院肾内科
 
“中国已然是糖尿病大国,不久的将来可能会变为糖尿病肾病透析大国,形势十分严峻!尽管医疗手段不断进步,但T2DM合并CKD的防治效果仍不理想。自2001年RENAAL研究和IDNT研究后,卡格列净的CREDENCE研究是20年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究,且再次印证了卡格列净的心血管获益。另外,2019 ASN年会公布了CREDENCE研究的多项亚组分析结果,进一步证实了卡格列净的肾脏获益和良好的安全性。基于CREDENCE研究结果的有力证据,2019年FDA批准卡格列净肾脏获益适应症。在糖尿病肾病治疗手段极度缺乏的情况下,卡格列净这些坚实肾脏获益证据的出现,使得医生多了一种新的武器,对患者来说也是一种福音。当然,这个药物除了有显著的肾脏获益外,还有降糖、降压、减重、降尿酸以及很好的心血管保护作用。”
 
《国际糖尿病》:合并慢性肾脏病(CKD)的2型糖尿病(T2DM)患者管理现状如何?
 
刘必成教授:数据显示,约30%~40%的糖尿病患者最终会进展至CKD[1];T2DM合并CKD可使患者寿命减少达16年[2]。肾脏疾病显著增加T2DM患者的死亡风险[3]。随着估算肾小球滤过率(eGFR)下降和蛋白尿增加,T2DM患者死亡风险显著升高[4]。1990~2012年的22年间,T2DM合并CKD所致死亡人数增加94%[5]。在我国,住院患者中糖尿病相关CKD发病趋势逐年上升,分析发现这与数十年间糖尿病患病率增加相关[6]。中国已然是糖尿病大国,不久的将来可能会变为糖尿病肾病透析大国,形势十分严峻!
 
尽管医疗手段不断进步,但T2DM合并CKD的防治效果仍不理想。自2001年肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂的肾脏硬终点获益被证实后,近20年来一直没有可改善或延缓疾病进展的药物出现。直至2019年CREDENCE研究结果的公布,SGLT2抑制剂卡格列净成为改善T2DM合并CKD患者肾脏结局的突破性新疗法。
 
《国际糖尿病》:CREDENCE研究结果在2019 WCN年会发布,请您谈谈这项研究对于中国CKD患者管理的价值是什么?2019 ASN年会公布了CREDENCE研究的一些最新亚组分析,这为我们带来了什么启示?
 
刘必成教授:自2001年RENAAL研究和IDNT研究后,CREDENCE研究是20年来首项证实肾脏硬终点获益的临床研究[7]。其结果证实,在目前标准治疗(包括RAAS抑制剂)的基础上,与安慰剂相比,卡格列净可显著降低肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡)风险30%,显著降低终末期肾病32%,且短期内可看到蛋白尿明显改善(降低31%),并显著延缓eGFR的下降。另外,CREDENCE研究再次印证卡格列净的心血管获益,显著降低主要心血管不良事件(3点MACE,心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险20%,降低心衰住院风险39%。
 
 
2019 ASN年会公布了CREDENCE研究的多项亚组分析结果,其发现可总结如下:
 
1
 
卡格列净肾脏获益在不同eGFR水平保持一致,包括eGFR 30~<45 ml/min/1.73 m2的患者[8];
 
2
 
对于基线eGFR<30 ml/min/1.73 m2的亚组患者,卡格列净也可延缓eGFR下降速度[9];
 
3
 
T2DM合并CKD患者,卡格列净可降低各血糖水平(包括血糖控制良好,即HbA1c<7%)患者的肾脏事件,提示该获益与HbA1c基线水平无关[10, 11];
 
4
 
eGFR各分层患者,无论降糖幅度、血糖是否控制良好,卡格列净均具有明显的肾脏硬终点获益,提示该获益独立于降糖作用[12];
 
5
 
卡格列净降低肾脏事件发生率在不同人种以及民族之间无差异[12];
 
6
 
卡格列净明显减少严重和非严重的肾脏相关不良事件[13];
 
7
 
卡格列净的安全性在不同eGFR水平保持一致,包括eGFR 30~<45 ml/min/1.73 m2的患者[8]。
 
 
《国际糖尿病》:基于CREDENCE研究结果,FDA和各大指南做出了哪些更新和推荐?
 
刘必成教授:基于CREDENCE研究结果的有力证据,2019年9月30日,FDA批准卡格列净肾脏获益适应症,用于降低成人T2DM合并存在白蛋白尿的CKD患者的终末期肾病、肌酐倍增、心血管死亡以及心衰住院风险;2019 ADA指南第4次更新,推荐SGLT2抑制剂用于T2DM合并CKD患者。在最新公布的2020 ADA指南[14]中,对于合并ASCVD或高危心血管风险、CKD或心衰患者,无论HbA1c基线水平及目标值如何,联合优选有明确心肾获益的降糖药物包括SGLT2抑制剂。特别是T2DM合并CKD患者中,eGFR 30~60 ml/min/1.73 m2或尿白蛋白肌酐比(UACR)>30 mg/g的患者,尤其是UACR>30 mg/g者。CREDENCE研究亚组分析发现的卡格列净肾脏获益与HbA1c基线水平、降糖幅度或血糖是否控制良好无关,提示其肾脏获益独立于血糖之外,为ADA指南最新推荐提供了证据支持。此外,《2019中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》指出,对于合并CKD的T2DM患者,可考虑优选有肾脏额外保护的降糖药物,SGLT2抑制剂的肾脏保护作用经研究证实[15]。2019 ESC/EASD共识同样推荐SGLT2抑制剂作为糖尿病合并CKD患者的优选降糖药[16]。
 
《国际糖尿病》:您如何看待卡格列净肾脏获益对于T2DM合并CKD患者管理的意义?
 
刘必成教授:在糖尿病肾病治疗手段极度缺乏的情况下,卡格列净这些坚实肾脏获益证据的出现,使得医生多了一种新的武器,对患者来说也是一种福音。当然,这个药物除了有显著的肾脏获益外,还有降糖、降压、减重、降尿酸以及很好的心血管保护作用。
 
参考文献
 
 
1. Yee J. Diabetes Spectr. 2008; 21(1): 8-10.
 
2. Wen CP, et al. Kidney Int. 2017; 92(2): 388-396.
 
3. Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(2): 302-308.
 
4. Penno G, et al. Acta Diabetol. 2018; 55(6): 603-612.
 
5. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12(12): 2032-2045.
 
6. Zhang L, et al. N Engl J Med. 2016; 375(9): 905-906.
 
7. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.
 
8. ASN 2019. SA-OR078.
 
9. ASN 2019. TH-PO1202.
 
10. Cannon CP, et al. Circulation. 2019 Nov 11.
 
11. ASN 2019. TH-PO1204.
 
12. ASN 2019. FR-PO223.
 
13. ASN 2019. SA-OR079.
 
14. ADA. Diabetes Care. 2020; 43(suppl 1): s1-s212.
 
15. 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中华糖尿病杂志. 2019; 11(1): 62-74.
 
16. Cosentino F, et al. Eur Heart J. 2020; 41(2): 255-323.
 
专家简介
刘必成 教授
 
现任:东南大学医学院院长,东南大学肾脏病研究所所长,江苏省肾脏病临床研究中心主任,东南大学首席教授(二级),主任医师,博士(后)导师
 
兼任:中华肾脏病学会副主任委员,中国肾脏生理学会副主任委员,中国研究型医院学会肾脏病学分会副主任委员,华东地区肾脏病协会主任委员,江苏省医院协会血液净化中心分会主任委员
 
荣誉:享受国务院政府特殊津贴,国家卫计委突出贡献中青年专家,江苏省突出医学成就奖获得者,江苏省卫生领军人才
 
研究方向:从事肾脏病临床、教学和科研工作33年,主攻肾脏纤维化机制及其诊断生物标志物、血液透析并发症等。主持国家重点研发计划、国家自然基金重点、重大国际合作等课题20余项
 
发表著作:450多篇,其中JASN、KI等SCI收录论文150余篇,主(参)编著作40部
 
获奖成果:国家科技进步二等奖1项,教育部自然科学一等奖等省部级科技成果一等奖3项,二等奖3项,其他政府成果奖11项,申请国家发明专利5项


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