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聚焦糖尿病心血管结局, GLP-1RA又添新证
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基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2020/1/15 12:00:00    加入收藏
内容概要:心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)最常见的并发症,也是T2DM患者致死和致残的主要原因。
编者按:心血管疾病(CVD)是2型糖尿病(T2DM)最常见的并发症,也是T2DM患者致死和致残的主要原因。2019年有多项研究结果聚焦糖尿病心血管疾病, 其中中国研究发现早发T2DM患者CVD 风险更高且心血管事件发生率随病程延长持续增长。同时,新型降糖药物的最新结果也频频亮相。多项研究结果再一次证实GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽可改善T2DM患者的血糖、体重等心血管危险因素;在真实世界中,GLP-1RA尽早起始应用可显著降低患者心血管事件风险。
沉重现实:早发T2DM患者CVD风险更高,心血管事件风险随病程延长持续增加
 
当前糖尿病流行趋势呈年轻化态势。北京大学人民医院纪立农教授牵头的“早发T2DM 患者的心血管疾病危险因素”研究结果显示,相比迟发糖尿病患者( 糖尿病诊断年龄≥40岁),早发糖尿病患者(糖尿病诊断年龄<40岁)的非致命心血管疾病(冠心病和脑卒中)的发生率更高(11.1% vs . 4.9%; P<0.0001),纪教授分析这有可能源于研究入组时早发糖尿病患者的病程更长。
 
在纪教授领导的另外一项研究中,研究者通过中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测模型(China Par)估计了NEW2D研究人群未来10年预测的心血管疾病风险的分布情况。NEW2D 研究入组的是2000余例新诊断的T2DM 患者,发现67%的患者已伴有两个以上的心血管危险因素。而模型预测的10年平均CVD风险为7.4%,54%的患者预测10年内具有中高CVD发生风险。本研究结果再次提示了在中国新诊断的T2DM患者中进行CVD预防和治疗的重要性。
 
Reynolds等基于美国大型综合医疗数据库进行的研究评估了美国人群新诊断T2DM患者在15年内的心血管疾病累积发病率。结果显示T2DM患者在诊断15年内,全因死亡、心肌梗死(MI)及心力衰竭(HF)的累积发病率分别为30.0%、7.6%、11.5%。同时,研究者还分别评估了患者在确诊T2DM后第2、5、10、13 及15年后全因死亡、MI及HF累积发病率,其结果显示病程与心血管事件累积风险呈正相关。
 
新诊断T2DM合并多重CVD危险因素,且CVD发生率随糖尿病病程延长而持续增长,需要予以关注。《2019年ADA糖尿病医学诊疗标准》重点强调T2DM治疗要以患者为中心,充分考虑共患疾病[ 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),心力衰竭(HF),慢性肾脏病(CKD)], 推荐首选已被证明具有明确心血管获益的降糖药物,如GLP-1RA利拉鲁肽进行治疗。 
 
真实世界研究:GLP-1RA心血管获益进一步验证,早期起始获益更为显著
 
近几年随着GLP-1RA的CVOT结果不断涌现,以利拉鲁肽为代表的部分GLP-1RA在降糖减重的同时展现出显著的临床心血管获益,而在真实临床中GLP-1RA与其他降糖药物是否存在差异并未揭示。
 
近期YANG等报告了一项基于中国台湾居民健康保险数据库的真实世界研究。结果显示应用GLP-1RA较DPP-4抑制剂和胰岛素显著降低了患者CVD发生风险[GLP-1RA vs. DPP-4抑制剂/磺脲类/胰岛素:HR,0.73 (95%CI, 0.57~0.96);0.71 (0.54~0.95);0.64 (0.49~0.83)]和3点MACE风险[GLP-1RA vs. DPP-4 抑制剂/磺脲类/胰岛素:HR,0.55 (0.35~0.86);0.71(0.44~1.15);0.46 (0.28~0.76)]。
 
一项基于Medicare和2项美国商业索赔数据库(4/2013~12/2016)研究比较了真实世界中GLP-1RA和SGLT2抑制剂对于伴或不伴CVD的T2DM患者的CV结局及死亡率的差异。研究结果显示,随访8.4个月时,相比GLP-1RA,对于不伴CVD的T2DM患者应用SGLT2抑制剂发生心血管事件(心肌梗死或卒中)HR为1.23(1.08~1.41);对于伴CVD的T2DM患者应用SGLT2抑制剂发生复合心血管终点(心肌梗死或卒中)HR为1.10(95%CI:0.95~1.26),提示临床实践中GLP-1RA能够更好地减少不伴有CVD的T2DM患者心血管事件的发生风险。
 
那么起始GLP-1RA的时机是否有定论?Montvida等发表的一项基于美国中心性电子病历的真实世界研究显示,在已合并CVD或多重心血管危险因素的T2DM患者中,早起始(≤ 6个月)应用比晚起始(>6个月)应用GLP- 1RA长期HbA1c控制更佳(OR=1.23, 95%CI: 1.07~1.42);同时改善至少两个CV 风险因素疗效更突出(OR=1.52, 95%CI: 1.28~1.83)。所以早起始GLP-1RA更有利于患者控制整体血糖和心血管危险因素。
 
力拔头筹:利拉鲁肽降糖减重,改善心血管危险因素又添新证
 
在LEAD系列研究中,利拉鲁肽除了降糖,还具有降低体重、调节血脂等作用。Moffa 等评价了利拉鲁肽对肥胖糖尿病人群肠道微生物群的作用,可能是其降糖减重的机制之一。研究纳入了接受利拉鲁肽治疗的肥胖糖尿病患者11例(年龄:59.6±9.8岁;HbA1c:7.7%±2.7%;体重: 95.5±17 kg)。应用利拉鲁肽1.2 mg治疗6周后, 患者体重明显减轻(基线BMI:33.9±4.5 kg/m2 vs. 治疗后BMI:29.9±4.2 kg/m2,P<0.001);糖代谢显著改善(FPG,基线:146.4±31.5 mg/dl vs. 治疗后:118.6±33.1 mg/dl,P=0.02;HbA1c,基线: 7.7%±2.7% vs.治疗后:6.2%±1%,P<0.001); 脂代谢指标LDL-C(基线:89.5±39.3 mg/dl vs. 68.4±35.9 mg/dl,P=0.006)显著降低。
 
在评价肠道微生物群特征的乳果糖呼气试验中,利拉鲁肽治疗后氢气(H2)和甲烷(CH4) 产生显著降低(H2:基线:093.8±933 ppm vs. 治疗后:2495.5±525 ppm,P=0.02;CH4: 1887.9±286.3 ppm vs . 1212.3±334 ppm, P=0.02)。同时,患者的胃排空时间显著延长(基线:72.6±8.2 min vs.治疗后:118.2±25 min,P=0.05)。作者分析利拉鲁肽的疗效与肠道微生物群的组成密切相关,改变肠道微生物环境可能是降糖减重等疗效产生的原因之一。
 
总 结
 
近期发表的最新糖尿病流行病学研究聚焦T2DM 心血管风险,结果显示新诊断T2DM患者往往合并多重心血管风险,且随着病程发展,心血管疾病发生风险持续增长,增加了疾病管理难度和患者致死风险。多项研究显示GLP-1RA利拉鲁肽可显著改善T2DM患者的血糖、体重等心血管危险因素;在真实世界中,GLP-1RA早起始应用可显著降低患者心血管事件风险。同时利拉鲁肽机制研究又添新证,即可能通过调节肠道微生物群特征来发挥改善多重心血管风险因素的作用。


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