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ADA2018 | 中外专家热议早期联合治疗以及胰岛素抵抗与脂肪组织功能障碍
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专家论述 循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2018/7/19 16:46:00    加入收藏
内容概要:有明确证据表明,降糖达标可降低2型糖尿病(T2DM)引起的并发症风险。然而,许多患者的血糖控制不理想,不知如何降糖达标以及临床惰性是其中的重要原因。
  有明确证据表明,降糖达标可降低2型糖尿病(T2DM)引起的并发症风险。然而,许多患者的血糖控制不理想,不知如何降糖达标以及临床惰性是其中的重要原因。新诊断T2DM患者常用治疗策略包括阶梯治疗和联合治疗,两者各有利弊。2018年6月25日,在第78届ADA年会期间,诺华中国医学部主办了一场研讨会,邀请来自国内外的顶级糖尿病专家共同探讨本届ADA年会热点话题以及早期联合的临床实践与策略,共议新时代糖尿病患者的最佳治疗方案。会议由EASD副主席Chantal Mathieu教授和复旦大学附属中山医院李小英教授主持,现撷取会议精华,以飨读者。

  知行合一,走近糖尿病早期联合治疗
  北京协和医院于淼教授讲到,糖尿病对健康的危害不容忽视,在急性并发症方面,酮症酸中毒、严重感染以及非酮高渗性昏迷均可导致死亡;而慢性并发症是影响患者预后的重要原因。UKPDS、DCCT、ACCORD等研究[1-3]长期随访结果显示,早期强化降糖能为患者带来众多获益,可减少长期心血管疾病发生风险。VADT研究[4]则提示降糖治疗具有“代谢记忆”,佐证了早期严格控糖的重要性。
 
  然而,中国糖尿病治疗仍在不断改善的道路上行进。2011年对使用口服降糖药和胰岛素治疗的238 639例中国T2DM患者开展的横断面调查[5]发现,HbA1c达标(<7%)的比例不足30%,且随糖尿病病程延长,达标率越低。Khunti K等在其发表的综述[6]中指出,传统阶梯疗法常常会延迟强化联合治疗时间,导致联合治疗时患者HbA1c水平较高。一项回顾性调查[7]分析显示,超过半数T2DM患者需强化治疗,但却存在≥1.6年的用药延迟。在台湾T2DM患者中开展的调查[8]发现,超过1/3的患者存在临床惰性。有研究[9]发现,低血糖风险是导致临床惰性产生的重要因素之一。EDICT研究[10]表明,与传统阶梯治疗相比,早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效(图1)。
 
  图1. EDICT研究:与传统阶梯治疗相比,早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效
 
  2018 AACE、2018 ADA以及2017 CDS指南[11-13]治疗路径中均得出慢慢从保守治疗转为更加积极的治疗模式,打破临床惰性,强调早期联合。要想打破临床惰性,需克服多方面的原因,包括加强医患教育,选择低血糖、体重风险低的降糖药物如GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂等进行早期联合,进而为T2DM患者带来更多获益。EDICT研究[10]显示,与传统阶梯治疗相比,早期积极治疗显著降低低血糖风险和体重。
 
  正在进行的VERIFY研究[14]对起始维格列汀50 mg bid联合二甲双胍(最高1000 mg bid)治疗与二甲双胍治疗失败后再添加维格列汀治疗的有效性进行比较,纳入约2000例新诊断T2DM患者,主要终点为随时间推移初始治疗失败率和血糖控制(HbA1c)的失效率(图2)。该研究有望为T2DM早期联合治疗策略是否优于传统序贯疗法提供有力证据,其结果令人期待。
 
图2. VERIFY研究设计
 
  之后,中外专家展开了激烈讨论。在中国,早期胰岛素强化治疗使新发T2DM患者1年后血糖控制率超过50%,临床上也发现其对于年轻患者的效果良好。然而,在RISE研究中,年轻患者在胰岛素和二甲双胍的早期联合治疗中并未得到满意结果。大家认为,中国与西方人群的T2DM病理生理特点不同,BMI也存在较大差异。RISE研究中患者基线HbA1c并不高,但BMI超过30 kg/m2,患者人群有较大差异。早期联合治疗模式中,西方也存在较大差异,西方临床中新型口服降糖药如DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂已经广泛用于早期联合治疗,而胰岛素很少使用。与会专家对次日ADA会议上展示的ADA/EASD共识的初步更新也充满期待。
  脂肪组织功能障碍导致肥胖相关代谢疾病
 
  今年ADA年会的Banting科学贡献奖得主Gerald I. Shulman教授在获奖讲座中报告了胰岛素抵抗机制对肥胖、脂肪代谢障碍和T2DM的影响,使之成为今年的热点话题。本次会议上,德国莱比锡大学医院Matthias Blüher教授就相关话题进行了介绍,使与会者触知到肥胖相关疾病的最前沿信息,受益匪浅。
 
  Blüher教授表示,实现和保持健康的体重是代谢性疾病患者治疗中最具挑战性的目标。然而,我们对体重调节的了解不足,无法提供基于病因的肥胖治疗。研究发现,脂肪组织累积可增加T2DM和其他疾病的发生风险,随BMI水平升高,年龄校正的T2DM发生风险升高[15],且预期寿命也缩短[16]。另外,脂肪组织缺失也与T2DM及脂肪肝有关[17]。而增加“健康”的脂肪组织则会产生有益的代谢效应[18]。
 
  过去20年,随着研究不断深入,我们对脂肪组织的认识发生了改变。脂肪组织相关信号可以调节多种器官功能,如免疫系统、大脑、血管、肝脏、胰腺、肌肉和胃肠道。研究[19]发现,与胰岛素敏感的肥胖患者相比,胰岛素抵抗的肥胖患者脂肪细胞肥大,皮下脂肪组织的扩展性受损;腹部脂肪面积更大;腹部脂肪组织巨噬细胞浸润更多,主要为泡沫细胞;血清中的脂联素减少,C反应蛋白、颗粒蛋白前体、趋化素、胎球蛋白A及视黄醇结合蛋白4均增加。肥胖时肝细胞分泌的DPP-4可促进脂肪炎症和胰岛素抵抗[20](图3)。对于DPP-4活性较高的患者,DPP-4抑制剂的使用对于减少肝脏脂肪以及胰岛素抵抗方面的改善也会起到更好作用。
 
图3. 肥胖时肝细胞分泌的DPP-4可促进脂肪炎症和胰岛素抵抗
 
  Blüher教授总结,肥胖可导致脂肪组织功能障碍,且脂肪累积与肥胖并发症有关。而逆转脂肪组织功能障碍可能相比减重更能有效预防代谢性疾病。将来,针对脂肪组织功能障碍进行干预以及使用脂肪细胞因子可能是治疗肥胖相关疾病的新方法。
 
  总 结
 
  会议共同主席Chantal Mathieu教授和李小英教授充分肯定了两位专家带来的精彩报告。本次会议传递的学术内容使大家了解到,与传统阶梯治疗相比,早期积极联合治疗可能对维持血糖控制更有效。在临床实践中,我们需要打破临床惰性,遵循2018年指南推荐的早期联合,并加强医患教育,选择低血糖、体重风险低的降糖药进行早期联合。诺华中国医学部此次举办的研讨会为国内外专家围绕中西方糖尿病管理中的临床问题和科研热点进行科学有效地沟通搭建了良好的平台,得到了与会专家的一致好评。
 
  参考文献
 
  1. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.
 
  2. DCCT Group. JAMA. 2015; 313(1): 45-53.
 
  3. ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010; 363(3): 233-244.
 
  4. Del Prato S. Diabetologia. 2009; 52(7): 1219-1226.
 
  5. Ji LN, et al. BMC Public Health. 2013; 13: 602.
 
  6. Khunti K, et al. Prim Care Diabetes. 2017; 11(1): 3-12.
 
  7. Khunti K, et al. Diabetes Care. 2013; 36: 3411-3417.
 
  8. Huang LY, et al. J Int Med Res. 2016; 44(6): 1263-1271.
 
  9. Dalal MR, et al. Curr Med Res Opin. 2017; 33(2): 209-214.
 
  10. Abdul-Ghani M, et al. Diabetes Obes Metab. 2015; 17: 268-275.
 
  11. Endocr Pract. 2018; 24(No.1).
 
  12. Diabetes Care. 2018; 41(Suppl. 1): S7-S12.
 
  13. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2018; 10(1): 4-67.
 
  14. Del Prato S, et al. Diabet Med. 2014; 31: 1178-1184.
 
  15. Colditz GA, et al. Ann Intern Med. 1995; 122: 481-486.
 
  16. Whitlock G, et al. Lancet. 2009; 373: 1083-1096.
 
  17. Reitman ML, et al. Ann N Y Acad Sci. 1999; 892: 289-296.
 
  18. Tran TT, Kahn CR. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6(4): 195-213.
 
  19. Kl?ting N, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; 299(3): E506-E515.
 
  20. Ghorpade DS, et al. Nature. 2018; 555(7698): 673-677.

 



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