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ADA2018点评 | 李延兵教授短程胰岛素强化治疗团队5项研究亮相ADA
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循证视点 基础研究  作者:国际糖尿病网 来源:国际糖尿病 2018/7/19 10:32:00    加入收藏
内容概要:对于伴有明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病(T2DM)患者,通过短程胰岛素强化治疗(SIIT)最大程度将血糖控制正常或接近正常,可
  编者按:对于伴有明显高血糖症状的新诊断2型糖尿病(T2DM)患者,通过短程胰岛素强化治疗(SIIT)最大程度将血糖控制正常或接近正常,可去除高糖毒性对胰岛细胞的损伤,促进患者临床缓解。在第78届ADA年会上,中山大学附属第一医院内分泌科李延兵教授带领的SIIT团队共有5项研究展示。《国际糖尿病》特对此进行报道,并邀请李延兵教授对部分研究进行点评。
 
李延兵  中山大学附属第一医院
 
  不同病程T2DM患者SIIT后的空腹血糖可预测急性胰岛素反应的恢复
 
  刘烈华,杨思悦,刘建彬,李海,刘娟,李延兵
 
  目的:对于早期T2DM患者而言,SIIT有助于逆转β细胞功能紊乱[通过急性胰岛素反应(AIR)来评估]。然而,AIR操作过程复杂,这使其广泛应用受到限制。同时,SIIT在长病程T2DM患者中是否有效尚不清楚。本研究旨在通过一些空腹指标来评估不同病程T2DM患者SIIT后AIR的恢复情况。
 
  设计和方法:研究共纳入62例血糖控制欠佳的T2DM患者。试验期间,通过胰岛素泵治疗使这些患者的血糖接近正常水平,并维持7天。在SIIT前后,通过静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)检测AIR。
 
  结果:与治疗前相比,SIIT后患者的空腹血糖(FPG,12.0±3.0 vs. 7.71±1.6 mmol/L,P<0.001)和餐后2小时血糖(17.3±5.2 vs. 11.5±3.7 mmol/L,P<0.001)均有明显下降。同时,经过SIIT后,患者AIR从-16.7(-117.4~52.4)pmol/L·min增加至178.7(31.8~390.7)pmol/L·min。而且,不同病程T2DM患者的AIR均有增加,病程<2年、2~6年和>6年患者的AIR分别增加329.2±380.6 pmol/L·min、312.8±347.8 pmol/L·min和123.8±186.3 pmol/L·min(P=0.10)。进一步分析发现,当FPG水平超过10 mmol/L时,患者AIR几乎消失。然而,SIIT后患者FPG降至10 mmol/L以下时,FPG水平与AIR(R=-0.53,P<0.001)及AIR变化值(R=-0.52,P<0.001)呈负相关关系。多变量分析显示,SIIT后的AIR和AIR变化值(ΔAIR)可以通过下列公式估算:估算AIR(pmol/L·min)=447.6×基线空腹C肽(nmol/L)-138.0×FPG(SIIT后,mmol/L)+925.2(R2=0.42);估算ΔAIR(pmol/L·min)=401.4×基线空腹C肽(nmol/L)-136.8×FPG(SIIT后,mmol/L)-357.6×HDL-C(SIIT后,mmol/L)+1380.0(R2=0.50)。
 
  结论:通过SIIT,不同病程T2DM患者的AIR均可部分恢复,且可通过FPG及其他空腹指标进行简单评估。
 
  专家点评
 
  李延兵  中山大学附属第一医院
 
  近年来,β细胞功能的可逆性成为炙手可热的话题。Acilli教授等揭示了β细胞在高糖毒性等病理条件发生“去分化”而丧失胰岛素分泌特征,并揭示了去分化的细胞强化治疗后可能“再分化”进而恢复β细胞特征的规律,让我们对β细胞功能异常的逆转更有信心。在临床方面,本团队既往研究反复证实,SIIT在新诊断T2DM患者中能诱导β细胞功能显著改善,并使超过一半的患者获得无药缓解,从临床角度也证明β细胞的可逆性完全可以在患者中实现。当前,SIIT也被我国指南采纳为新诊断患者的标准治疗之一,随着研究深入,其临床地位必将不断升高。
 
  既往研究多集中在新诊断T2DM患者中。然而,β细胞功能异常贯穿于整个病程,在更长病程患者中,如能获得β细胞功能逆转,将极大拓展治疗的适用人群。本研究针对这一问题,在不同病程的糖尿病患者中实施该治疗,发现不同病程的患者在治疗后均出现了AIR的恢复。这说明,β细胞功能的可逆性不仅出现在新诊断患者中,短程强化治疗的理念和方法具有推广到更广泛患者(如口服药失效患者的降阶治疗)的潜力。
 
  此外,本研究还从监测指标的易用性方面,对疗法的监测进行了探索。研究中确认了预测SIIT疗效的空腹标志物,其中以FPG最为突出,其与治疗后AIR呈显著负相关关系。研究还发现,这些临床标志物还可能用于估算治疗后AIR及其与基线相比的改善程度。这一发现表明,临床医生未必需要通过IVGTT等复杂检测手段也能评估治疗反应,进而作出合理的医疗决策,这将极大地降低SIIT的应用门槛,也有助于患者的依从性提高。
 
  本研究是扩展SIIT适用人群、改进疗效评价方法的一次有益尝试。当然,要完成这两个目的,还需要对这些发现进行大量的研究。把SIIT作为获得β细胞可逆性的重要手段,达到简化方案、增加血糖控制达标率的目的,使更大范围的患者获益,是今后团队努力的方向。
 
  新诊断T2DM患者持续皮下胰岛素输注治疗达标的影响因素探讨
 
  柯伟健,刘烈华,李延兵
 
  为了探讨持续皮下胰岛素输注治疗(CSII)的影响因素,该研究对48例未接受降糖药物治疗的新诊断T2DM患者进行了分析。患者年龄46.1±9.1岁,BMI 25.2±2.8 kg/m2,FPG 11.6±3.2 mmol/L,餐后血糖(PPG)17.4±6.5 mmol/L,HbA1c 10.8%±2.1%。基线时,检测所有受试者的血糖水平和β细胞功能,并通过IVGTT(50%葡萄糖注射液50 ml)评估AIR。检测葡萄糖注射前和注射后第1、2、4、6及10分钟的血清胰岛素水平,通过梯形面积增加值计算AIR。依据临床经验,患者CSII的初始胰岛素剂量为0.5~0.7 IU/kg,此后通过调整胰岛素剂量使患者血糖达到正常水平(FPG 4.4~6.0 mmol/L,PPG 4.4~8.0 mmol/L)。CSII维持14天,并在患者血糖控制达标后第7天检测空腹C肽水平。
 
  整个研究期间,患者平均血糖控制达标时间为3±3天。基线FPG、PPG、HbA1c和HOMA-IR与患者CSII期间血糖控制达标天数呈正相关关系(r值分别为0.402、0.334、0.352和0.306;P值分别为0.005、0.029、0.015和0.035)。AIR与患者血糖控制达标天数呈负相关关系(r= -0.457,P=0.001)。初始胰岛素剂量与患者血糖控制达标天数无关。研究期间,所有患者的平均低血糖事件例数为3±3次,并与血糖控制达标7天后C肽水平呈负相关关系(r= -0.333,P=0.021)。
 
  综上可见,胰岛素强化治疗期间,基线血糖水平较低、β细胞功能较好的患者更容易在短时间内血糖控制达标。同时,内源性胰岛素分泌受抑制与患者低血糖风险增加有关。
 
  专家点评
 
  李延兵  中山大学附属第一医院
 
  我们早期的研究已经表明,SIIT主要通过使血糖正常化、抑制内源性胰岛素分泌,使患者的胰岛β细胞得以充分地休整和恢复,进而获得胰岛功能逆转和病程缓解。因此,血糖的良好达标和正常化,对于获得良好的治疗应答至关重要。尽管指南对SIIT已进行了推荐,但其实施和剂量调节过程需要更多的探索和积累。
 
  我们既往对胰岛素泵强化治疗的剂量设置和调整规律进行了探讨,拟合出了胰岛素达标剂量的计算公式(Diabetes Res Clin Pract, 2015)。在此基础上,本研究则对达标时间的影响因素进行了分析。研究发现,基线血糖较低、胰岛素敏感性较高、胰岛功能尚存的患者能更快达到血糖控制目标。这提示,对具有这些特征的患者在SIIT实施过程中,应更加细致地进行血糖调节,使血糖迅速达标的同时避免低血糖的发生。此外有研究报道胰岛素强化治疗期间血糖达标难易程度有可能是血糖缓解的预测因子,这些患者可能更容易从SIIT过程中充分获益。研究还对治疗达标期间的C肽水平进行了检测。C肽水平是内源性胰岛素分泌的标志,治疗中C肽水平越低,说明内源性胰岛素被抑制越充分;而C肽水平与低血糖之间的负相关关系则说明,短程强化治疗过程诱导β细胞休整的同时必须密切关注低血糖水平;监测治疗期间的C肽水平可能有助于了解内源性胰岛素抑制的程度和提高治疗的安全性。
 
  本研究在既往研究的基础上,进一步揭示了强化过程中血糖达标规律。当前SIIT虽然已经成为新诊断T2DM患者的一线治疗之一,但其推广和实施还需要完成标准化的问题。通过建立胰岛素设置和调节标准化方案、制定低血糖监测和预警分子的观察标准化流程,可为SIIT的推广扫清理论障碍,使更多患者从中获益。
 
  胰岛素强化治疗期间低血糖事件对新诊断T2DM患者长期血糖控制的影响
 
  许丽娟,李延兵
 
  目的:SIIT能够使半数新诊断T2DM患者达到长期血糖无药缓解,但会导致低血糖发生风险增加。因此,有必要开展研究明确低血糖带来的影响。
 
  方法:研究者对2002~2015年其所在单位开展的3项前瞻性随机临床试验数据进行了分析。试验期间,为了血糖控制达标,给予受试者CSII,并维持长达14天。
 
  结果:与未达到血糖无药缓解者相比,获得1年血糖无药缓解的患者较年轻(48.06±9.85 vs. 50.95±11.70岁,P=0.037),且体重指数较高(22.53±3.52 vs. 24.66±3.20 kg/m2,P=0.046)。值得注意的是,虽然血糖无药缓解组轻度低血糖事件(3.0~3.9 mmol/L)的平均发作例数高于非缓解组,但有临床意义的低血糖事件(<3.0 mmol/L)发生例数明显减少。进一步分析发现,基线血糖(HbA1c、FPG、PPG)水平较高和β细胞功能(HOMA-B)较差患者面临更高的有临床意义的低血糖发生风险(OR=2.02,95%CI:1.40~2.92,P<0.001)。Logistic回归分析显示,轻度低血糖事件与患者长期血糖缓解呈独立正相关关系。
 
  结论:对于新诊断T2DM患者而言,CSII期间轻度低血糖事件与长期血糖无药缓解率升高有关。然而,有临床意义的低血糖事件与患者长期血糖无药缓解无关,所以应尽可能避免。
 
  年龄对新诊断T2DM患者SIIT的影响
 
  万学思,黄知敏,许丽娟,李延兵
 
  根据本团队既往研究结果,在新诊断T2DM患者中,采用CSII进行SIIT能够通过清除糖毒性改善β细胞功能。但有趣的是,年轻患者似乎比年长患者恢复得更好。因此,该研究旨在阐明年龄对SIIT后T2DM缓解的影响及机制。
 
  共有160例新诊断T2DM患者被纳入研究,其中男性103例,年龄50±10岁,HbA1c 11%±2.1%。给予患者2周治疗后,分析其缓解率。研究期间,依据年龄将受试者分为年轻组(年龄<50岁,77例)和年长组(年龄≥50岁,83例)。研究发现,胰岛素强化治疗结束1年后,年轻组血糖缓解患者例数较年长组有明显增加(57/77 vs. 48/83,P<0.05)。与年长患者相比,年轻患者经胰岛素强化治疗后FPG、胆固醇、LDL-C和游离脂肪酸水平下降更显著,且HOMA-B指数改善更明显(表1)。这些结果提示,年龄可以影响SIIT后T2DM缓解率,且主要通过更好地改善葡萄糖和脂质代谢来实现。此外,HOMA-B指数结果显示,年轻患者经SIIT后β细胞功能更容易恢复。
 
表1. 两组患者SIIT治疗前后的代谢指标变化

  SIIT后长期缓解患者的特征
 
  万学思,刘娟,黄知敏,刘烈华,李延兵
 
  在本团队既往研究中,部分新诊断T2DM患者经过为期2周胰岛素强化治疗后能够在不使用降糖药物情况下长期维持血糖正常,但其他患者对这种治疗反应欠佳。为了确定哪些患者能够从胰岛素强化治疗中获得长期缓解,开展了这项回顾性研究,对这两组患者的临床特征进行比较。
 
  共有160例新诊断T2DM患者被纳入分析,其中男性103例,年龄50±10岁,HbA1c 11%±2.1%。给予患者2周胰岛素强化治疗后,分析其缓解率。研究发现,短程CSII结束后,65.6%的患者维持长期缓解超过1年,18.1%的患者获得1年以内的短期缓解,16.3%的患者未能从胰岛素强化治疗中获得缓解。分析发现,这三组患者的基线年龄、BMI和葡萄糖代谢无明显差异。长期缓解的患者经胰岛素强化治疗后FPG、PPG和HbA1c下降更显著,且HOMA-B改善也更明显(表2)。
 
  结论认为,β细胞功能(通过HOMA-B检测)可以影响SIIT缓解率,且主要通过更好地改善糖代谢实现。
 
表2. 三组患者SIIT治疗前后的代谢指标变化
 
  团队介绍
  短程胰岛素强化治疗团队在李延兵教授的领导下,17年来一直致力于短程胰岛素强化治疗对糖尿病病情逆转作用的临床和基础研究,积累了逾千例短程胰岛素强化治疗队列,居国内外首位。课题组首次通过大样本随机对照临床研究证实短程胰岛素强化治疗的独特作用,并在后续发现了一系列预测患者长期缓解的临床因子和生物标志物,对胰岛素剂量和强化治疗期间血糖控制目标等也提出了标准化建议。课题组至今已在此方向发表SCI论著20余篇,代表性论著发表在Lancet(IF 47.8,2008,被引857次)、Diabetes Care(IF 11.8,2004、2008,被引508次)等杂志上,被包括NEJM、JAMA、Lancet、BMJ等顶级期刊杂志所引用。课题组的这些成果也为中国T2DM防治指南设立短程强化治疗路径提供了重要依据,为糖尿病诊疗模式的改进作出了巨大贡献。团队获2011年国家科技进步二等奖、2008年广东省科技进步一等奖、2007年高等学校科学技术奖-科技进步奖一等奖,李延兵教授也获得了2015年中国胰岛素分泌研究成就奖。目前,课题组继续在强化治疗后序贯治疗模式探讨、口服药失效患者短程强化适应证扩展、社区强化治疗模式的推广应用及疗法的分子生物学通路机制等方面不断进行高质量研究。


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