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针对糖尿病发病机制的新型治疗药物——DPP-4抑制剂——陈名道教授专访
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专家访谈 作者:  陈名道 来源:国际糖尿病 2011/6/21 16:43:00    加入收藏
内容概要:《国际糖尿病》:陈教授您好,非常感谢您参加今天的采访,目前糖尿病治疗中面临着发病率高、但是达标率较低的困境,尤其在中国,流行病学显示目前大约有2/3糖尿病患者的血糖控制不理想,因此现在迫切需要新的糖尿病治疗药物和治疗策略的出现。

   《国际糖尿病》:陈教授您好,非常感谢您参加今天的采访,目前糖尿病治疗中面临着发病率高、但是达标率较低的困境,尤其在中国,流行病学显示目前大约有2/3糖尿病患者的血糖控制不理想,因此现在迫切需要新的糖尿病治疗药物和治疗策略的出现。近年来出现的一批新型的降糖药物对优化血糖治疗策略带来了新的机遇,其中DPP-IV抑制剂是基于肠促胰素研发的降糖药物,引起了广泛的关注,那么这个药物有什么样的独特降糖作用呢?其独特降糖作用的机制又是什么呢?
    陈教授:你提的问题很好,肠促胰素实际上已经并不是一种新发现的物质,它在上个世纪早期,1905年就已经被发现了。研究发现,在口服一些食品以后,肠道分泌一些能够促进胰岛素分泌的激素,这个在当时就叫Incretin,胰泌素,(现在叫肠促胰素)。近年来发现糖尿病患者在肠促胰素分泌及效能上存在缺陷。Incretin主要分为两种,一种叫GLP-1,另一种叫GIP。其中GLP-1在糖尿病的发病中起着重要的作用。因此,我们现在主要考虑的是GLP-1,该激素在进食以后或肠道受到刺激以后就会分泌,但是它的半衰期很短,一般在2分钟左右就被二肽基肽酶灭活了,所以后来研制出一种药物叫二肽基肽酶抑制剂(DPP-IV抑制剂),它可以抑制GLP-1的降解,扩大内生GLP-1的作用,所以这是一类新的糖尿病治疗药物。糖尿病治疗到现在已经有很多种药物了,从1922年的胰岛素到50年代的双胍、磺脲类,到90年代的α-糖苷酶抑制剂和TZDs。虽然治疗糖尿病的药物很多,但是效果仍然不够理想,所以我们总是要寻找一些有特殊功能的、与以前不同的新药物,DPP-IV抑制剂现在就作为一种新型的、增加体内自身GLP-1作用方面效果较好的药物。

   《国际糖尿病》:您可以向我们介绍一下GLP-1降糖的作用机制吗?
    陈教授:GLP-1降糖作用的机制是在于促进胰腺的胰岛素分泌,但是这种分泌跟磺脲类还是不一样,它的分泌是葡萄糖依赖性,即如果血糖高,其促进胰岛素分泌的就较多;当血糖低的时候,则促进胰岛素分泌得少,磺脲类是不管血糖水平的高低,都会促进胰岛素分泌。

   《国际糖尿病》:在糖尿病的发病过程中,β细胞功能损伤是很重要的因素,UKPDS的研究结果也显示,无论采取任何治疗策略,β细胞的功能都会进行性地丧失,您刚才提到的DPP-IV抑制剂如沙格列汀的降糖作用是依赖于葡萄糖的浓度的,那么您认为这种独特的机制对于胰岛β细胞功能和低血糖有什么样的影响? 
    陈教授:保护胰岛细胞是非常重要的,随着时间的推移,所有的糖尿病患者的β细胞功能或迟或早总是要减退的,只是减退的速度不同而已。ADOPT试验中磺脲类药物就减退得比较快,TZDs类药物减退得就比较慢一点,所以从根本上说在治疗糖尿病过程中保护β细胞功能是非常重要的。DPP-IV抑制剂是一类新药物,它使GLP-1的作用延长,而且是葡萄糖依赖性的。可以降低血糖,但是同时它促进胰岛素分泌比较温和,不是过多地刺激胰岛素分泌,所以只在血糖高的时候适当地促进胰岛素分泌、抑制胰升糖素分泌,从而达到降糖的效果;而在血糖低的时候不刺激胰岛素分泌,因而不会引起低血糖,所以DPP-IV抑制剂既降低血糖,又不引起低血糖,是该药的特点。

   《国际糖尿病》:我们可以这样理解,DPP-IV抑制剂不会一直无休止地刺激β细胞,所以对β细胞也有一种保护作用。
    陈教授:可以这么说,和以前的药物相比,DPP-IV抑制剂是比较“理智”地刺激胰岛的β细胞胰岛素,“适可而止”,而不是单纯的单方向刺激。此外,还抑制胰升糖素的释放。

   《国际糖尿病》:联合治疗在糖尿病治疗策略中是很重要的组成部分,目前各国的糖尿病治疗指南和专家共识都会推荐尽量减少低血糖发生和体重增加的前提下,联合不同作用机制的降糖药物治疗糖尿病,目前沙格列汀即将在中国上市,也是中国第一个获得审批的与二甲双胍联用适应证的DPP-IV抑制剂,那么沙格列汀的联合用药中,尤其是与一线药物二甲双胍的联合应用中,您有什么样的好的建议?

    陈教授:特别是对于新发的糖尿病或比较轻的糖尿病,用DPP-IV抑制剂加二甲双胍或再加TZDs类药物,这个是一种比较理想的治疗方法。在2008年的ADA科学年会上,Banting奖获得者DeFronzo教授就提出,对于新发的糖尿病患者,在控制饮食、学习和运动的基础上用三联疗法,其中一种疗法就是基于GLP-1作用的药物+TDZ类药物+二甲双胍,这样的治疗不仅是降低血糖,而且使β细胞的功能能够恢复、比较持久地保持下去。

   《国际糖尿病》:那么请问您可以向我们详细地介绍一下它们的联合机制吗?
    陈教授:他们治疗机制是不同的。目前认为糖尿病的发病机制,一种是β细胞功能的减退,一个是胰岛素抵抗,所以用改善胰岛素抵抗的药物,例如TZDs类药物,或二甲双胍,与增加β细胞功能的药物,保护β细胞功能的药物联合应用是合理的。追究一下糖尿病研究的历史,在60年代,那时糖尿病的发病机制也是二元论,但是与现在强调的重点不同,当时的二元论是胰岛素减少和胰升糖素升高,这个在现在的教科书上已经不再强调,但实际上仍有一定的道理,在糖尿病患者中,尽管血糖高,但是胰升糖素还是升高,这是不合理的,像DPP-IV这类基于GLP-1的药物,它可以使胰升糖素下降、胰岛素升高,这本身也是从糖尿病发病的激素分泌失调的根本来进行治疗。

   《国际糖尿病》:磺脲类药物是糖尿病治疗中的常用药物,研究显示,应用磺脲类单药治疗糖尿病患者血糖控制欠佳的患者,联合应用沙格列汀后可明显改善患者的血糖指数,而且有很好的耐受性,这两种药物联合应用的机制是什么?在实际应用中应该采取什么样的策略?
    陈教授:磺脲类药物是在口服药当中刺激胰岛素分泌最强的药物,但有一些问题,如果用得多了,血糖是下降了,但会引起低血糖。低血糖的危害很大,对患者的死亡率、心血管病的发作都有很大的影响,所以希望有能够既刺激胰岛素分泌,又不引起低血糖的药物。如果单独使用DPP-IV抑制剂,其刺激胰岛素分泌的作用不太大,尤其在血糖比较高的患者当中,联用磺脲类则可以使胰岛素分泌多一些;同时DPP-IV抑制剂又保护了β细胞,当遇到低血糖时,DPP-IV抑制剂不刺激胰岛素分泌,这样可以用少量磺脲类+DPP-IV抑制剂,使胰岛素分泌调节到恰当的程度,不引起低血糖,这是可以联用的,有报道用2.5mg 或5mg 沙格列汀加7.5mg/d格列苯脲的疗效优于单用格列苯脲15mg/d。但是这需要有经验的医生经过临床实践,准确地配合联用。我们的经验还不多,尚有一个探索的过程。

   《国际糖尿病》:在实际工作中,磺脲类药物的使用剂量应该如何调整?
    陈教授:如果磺脲类药物和DPP-IV抑制剂联用,磺脲药的用量应该比单用时减少,如减半量,然后再根据治疗效果和低血糖的发生情况进行调整,如果没有发生低血糖,血糖控制得很好,这就是适当的剂量;如果发生低血糖,可以用DPP-IV抑制剂的同时再减少磺脲类的用量,如果减量联用血糖增高,可以再行细调节,所以这提供了一种比较灵活的治疗方法。但对非专科医生可能难以处理。



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